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FOREVER LOW - FOCUS ON TREATMENT OF DISLIPIDEMIA: ESC GUIDELINES VERSUS REAL WORLD OVERVIEW

FOREVER LOW

FOCUS ON TREATMENT OF DISLIPIDEMIA: ESC GUIDELINES VERSUS REAL WORLD OVERVIEW - FOREVER LOW-

P. Caldarola, F. Colivicchi, D. Gabrielli
a nome del Consiglio Direttivo ANMCO triennio 2018 - 2021


Eravamo nel 2005 quando su New England Journal of Medicine veniva pubblicato l’articolo in cui si affermava che l’entità della riduzione degli eventi coronarici è tanto maggiore quanto maggiore è la riduzione del C-LDL sia in prevenzione primaria che secondaria, quindi the lower the better.
Cinque anni dopo, su Lancet, veniva pubblicata la metanalisi del CTT dalla quale si evinceva che per ogni riduzione di 1 mmol/l (39 mg/dl) di C-LDL si otteneva una riduzione del rischio relativo di eventi del 22%.
Dopo altri 5 anni, nel 2015, lo Studio IMPROVE-IT dimostrava che l’aggiunta di ezetimibe dopo SCA consentiva di raggiungere livelli medi di C-LDL più bassi rispetto a pazienti con sola simvastatina (53.7 mg/dl vs 69.5) e che questa riduzione si traduceva, dopo 7 anni di follow up, in una ulteriore riduzione di eventi (riduzione del rischio relativo di 6,4 % e un NNT di 50).
A distanza di pochi anni iniziava l’era degli inibitori dei PCSK9: nel 2017 e 2018 venivano pubblicati i due grandi trail FOURIER e ODYSSEY Outcome che dimostrano che gli inibitori dei PCSK9 evolocumab ed alirocumab, riducendo ulteriormente i valori di LDL fino a 30 mg/dl, procuravano un ulteriore riduzione del rischio relativo del 15% (quando l’anticorpo monoclonale si associava a statine o statine ed ezetimibe).
Alla luce di queste evidenze le linee guida delle principali Società Scientifiche hanno via via abbassato il valore target di C-LDL da raggiungere: da un valore ottimale di LDLQuesti obiettivi cosi ambiziosi non sono certamente facili da raggiungere.
Lo Studio EUROASPIRE V, che ha raccolto i dati di una popolazione di pazienti con rischio cardiovascolare molto alto provenienti da 27 nazioni, ha osservato che l’84% dei pazienti inclusi nello studio era in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, ma solo la metà di essi era in trattamento con statine ad alta intensità, come raccomandato dalle linee guida internazionali di riferimento al momento dello studio. Complessivamente l’EUROASPIRE V ha mostrato un controllo subottimale dei livelli di colesterolo con il 71% dei pazienti che avevano valori di C-LDL >70 mg/dl (1.8 mmol/l). L’ulteriore riduzione dell’obiettivo terapeutico a 55 mg/dl, introdotto dalle ultime linee guida internazionali, comporta inevitabilmente un incremento della percentuale dei pazienti che non raggiunge i valori raccomandati. I motivi di questo insuccesso sono svariati: inerzia prescrittiva, effetti collaterali delle statine, criteri restrittivi di prescrivibilità degli inibitori dei PCSK9. Per tale motivo diventa sempre più pressante la necessità di implementare approcci terapeutici efficaci e sicuri. Negli ultimi anni si stanno sviluppando trattamenti alternativi che permettano un’appropriata gestione del rischio cardiovascolare associato ad elevati valori di C-LDL. In questo scenario si inseriscono gli studi sull’acido bempedoico, una molecola che è attivata selettivamente a livello epatico ed è in grado di inibire la sintesi del colesterolo in una tappa enzimatica a monte di quella target delle statine e che, come queste ultime, attraverso un aumento dell’espressione dei recettori epatici per il C-LDL, determina un’aumentata clearance delle LDL plasmatiche. Poiché l’enzima acil-coenzima A sintetasi, che catalizza la trasformazione dell’acido bempedoico nella sua forma attiva, è espresso esclusivamente a livello epatico il rischio di eventi avversi sistemici, ed in particolar modo di effetti indesiderati a livello muscolare, associato all’utilizzo di questo farmaco è inferiore rispetto al rischio associato alle statine. Il meccanismo d’azione dell’acido bempedoico rappresenta, dunque, un ulteriore punto di forza a supporto del possibile ruolo di questo farmaco nella prevenzione delle malattie cardiovascolari associate all’ipercolesterolemia. I vari studi hanno dimostrato in maniera coerente che l’aggiunta di acido bempedoico in monoterapia o in combinazione fissa con l’ezetimibe è in grado di ridurre i livelli di C-LDL in maniera significativa se confrontato con il placebo (variazione del C-LDL rispetto ai valori basali compresa tra il 17% e il 38%).
Il nome della Survey FOREVER LOW è stato pensato per esprimere il principio fondamentale emerso dai più importati trial prima menzionati ovvero che tanto più basso è il valore di C-LDL tanto più proteggiamo i pazienti; questo concetto deve essere per sempre (forever) presente nella nostra pratica clinica e il valore di C-LDL deve essere per sempre il più basso possibile nei nostri pazienti.

L’Obiettivo della Survey è stato valutare:

• quanto la pratica clinica si avvicini alle linee guida;

• l’entità del gap tra linee guida e mondo reale;

• l’utilità di modelli organizzativi (PDTA) che favoriscano l’aderenza alle linee guida;

• la presenza di barriere che ostacolino il raggiungimento degli obiettivi proposti dalle più importanti comunità scientifiche.


La Survey è stata strutturata con 10 items proposti a specialisti cardiologi.

Domanda 1

Il primo item si propone di conoscere l’età dei cardiologi interessati alla Survey per esplorare l’approccio terapeutico e l’adesione alle linee guida tra le diverse generazioni. Oltre la metà dei partecipanti hanno più di 60 anni ma sono ben rappresentate anche le fasce d’età inferiore.

Domanda 2

Nel secondo item si vuole invece esplorare l’area d’interesse dei partecipanti per valutare eventuali differenze di approccio a seconda che si tratti di cardiologi emodinamisti o di terapia intensiva o cardiologi clinici o ambulatoriali che intercettano i pazienti in fasi diverse da quella acuta (SCA) a quella cronica del follow up.

Domanda 3

Il numero di pazienti valutati ambulatorialmente, che hanno già avuto un evento cardiovascolare, in oltre la metà dei casi è meno di 100 in un mese, anche se oltre il 30% valuta tra i 200 e 400 pazienti al mese. Probabilmente non tutti i centri hanno un follow up adeguatamente strutturato per seguire pazienti dislipidemici che hanno già avuto eventi cardiovascolari. È necessario quindi implementare modelli oragnizzativi per gestirli adeguatamente. Sicuramente diversa può essere la percezione del problema tra chi vede meno di 100 pazienti in un mese e chi ne vede più.

Domanda 4

Per quasi un 20% dei colleghi invece i target proposti sono difficilmente raggiungibili. Pur avendo a disposizione farmaci come gli inibitori dei PCSK9, che riducono anche del 60% i valori di LDL rispetto al basale e che permettono di raggiungere valori anche di 30 mg/dl, Oltre la metà dei medici che hanno partecipato alla survey ritiene che i target proposti dalle linee guida siano applicabili nella pratica clinica se si pone attenzione all’aderenza. Questo è un’altra importante dimostrazione della necessità di garantire un adeguato follow up per favorire aderenza alla terapia, ma anche di avere a disposizione farmaci gravati da meno effetti collaterali rispetto alle statine, effetti collaterali che spesso comportano l’interruzione del trattamento.
Per quasi un 20% dei colleghi invece i target proposti sono difficilmente raggiungibili. Pur avendo a disposizione farmaci come gli inibitori dei PCSK9, che riducono anche del 60% i valori di LDL rispetto al basale e che permettono di raggiungere valori anche di 30 mg/dl, ben al di sotto di quelli proposti da linee guida, il raggiungimento dei target continua ad essere considerato difficoltoso probabilmente per le barriere prescrittive presenti: non tutti i centri sono abilitati alla prescrizione e sono ancora richiesti valori di LDL>100 per poterli prescrivere in prevenzione secondaria o LDL

Domanda 5

Meno del 20% adotta un PDTA condiviso con MMG e/o specialisti ambulatoriali per il follow up dei pazenti dopo sindrome coronarica acuta, ma oltre il 70% programma comunque un controllo perchè percepisce l’importanza del follow up per ridurre ulteriormente quel rischio residuo che rimane dopo un evento acuto. Promuovere e incrementare i PDTA per la gestione del post acuto deve essere un obiettivo irrinunciabile per non vanificare anzi per potenziare i benefici ottenuti nella fase acuta.

Domanda 6

Quasi la metà dei cardiologi vedono solo un 30% di pazienti a target, percentuale in linea con i dati dell’EUROASPIRE V. Questa bassa percentuale può derivare da un’inerzia terapeutica del medico ad incrementare la dose di statina, dagli effetti collaterali delle statine, dalla difficoltà prescrittiva dei PCSK9 inibitori, dalla mancanza di adeguati PDTA.

Domanda 7

Sia l’informazione, sia il superamento dell’’inerzia terapeutica, sia il supporto dei pazienti con programmi strutturati, sia la realizzazione di PDTA sono soluzioni ritenute ugualmente utili per migliorare l’aderenza.

Domanda 8

Per quanto riguarda le opzioni terapeutiche, l’associazione terapeutica sembra essere la scelta vincente per raggiungere i goals delle linee guida e mantenerli nel tempo per oltre il 70% degli intervistati, in questo modo infatti si aumenta efficacia e si riducono eventuali effetti collaterali da statine.

Domanda 9

Oltre il 70% concorda sulla necessità di dover disporre di nuovi farmaci per ridurre il C-LDL gravati da minori effetti collaterali rispetto alle statine o di farmaci che possano essere somministrati in associazione o che abbiano una lunga durata.

Domanda 10

Tutti gli intervistati della Survey concordano che sia necessaria un’adeguata informazione scientifica, anche con diverse modalità, per familiarizzare con i nuovi farmaci ipocolesterolemizzanti e poterne conoscere le potenzialità e le corrette indicazioni.


Bibliografia

1.LaRosa JC; Grundy SM; Waters DD; et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005; 352: 1425-1435

2. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 par ticipants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.

3.Cannon CP, Blazing MA, Giuglia no RP, et al.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97.

4.Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713-22. 7. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al.;

5.ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardio vascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097- 107.

6.De Backer G, Jankowski P, Kotseva K, et al.; EUROASPIRE V Collaborators. Management of dyslipidaemia in pa tients with coronary heart disease: re sults from the ESC-EORP EUROASPIRE2016 ESC/EAS Guidelines for the management of Dyslipidemia
2019 ESC/EAS Guidelines for the management of Dyssllipidemia

7.Ballantyne CM, Banach M, Mancini GB, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intoler ant patients with hypercholesterolemia: a randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018;277:195-203. 15.

8.Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al.; CLEAR Harmony Trial. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL choles terol. N Engl J Med 2019;380:1022-32. 16.

9.Laufs U, Banach M, Mancini GB, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia and statin intolerance. J Am Heart Assoc 2019;8:e011662.


La realizzazione della survey è stata resa possibile anche grazie a un contributo non condizionante da parte di Daiichi Sankyo.