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Amiloidosi: quando pensare al trapianto cardiaco

(Dott.ssa Concetta Di Nora)


L'amiloidosi cardiaca (AC) è una malattia sistemica causata dall'aggregazione e dall’accumulo di materiale proteico insolubile, in sede extracellulare, più comunemente a livello di rene, cuore, fegato e sistema nervoso periferico e autonomo[1]. La cardiomiopatia da amiloide, a fenotipo restrittivo, è una complicanza grave che si verifica con una prevalenza del 20% nei soggetti affetti da amiloidosi[2]. Tra tutte le varianti di AC, le forme più comuni sono quella primaria da immunoglobuline (AL) e quella da transtiretina (TTR), che può essere familiare (wt-ATTR) o ereditaria (hTTR)[3]. La sopravvivenza dei pazienti affetti da AC è estremamente eterogenea e varia soprattutto a seconda del grado di coinvolgimento cardiaco, dopo il quale l’aspettativa di vita è molto limitata, talvolta anche di pochi mesi[4].

Storicamente, il trapianto cardiaco ortotopico (TCO) è stato considerato off-limits nei pazienti affetti da amiloidosi, in quanto i primi casi di TCO per AC tipo AL hanno dimostrato una più bassa sopravvivenza rispetto alla popolazione sottoposta a trapianto per altre cause[5]. Tuttavia, in tempi più recenti, queste indicazioni sono state riviste[6]. Infatti, la vera rivoluzione nell’approccio ai pazienti affetti da AC tipo AL si è avuta con l’utilizzo di melphalan ad alte dosi e con la possibilità di eseguire il trapianto autologo di cellule staminali subito dopo il TCO per sopprimere la produzione di catene leggere monoclonali[7]. Questa strategia ha quindi permesso di raggiungere una risposta ematologica completa 1 anno dopo il trattamento nel 40% dei pazienti affetti da amiloidosi AL[8]. Gli studi in merito attualmente disponibili a livello internazionale hanno riportato risultati promettenti: la sopravvivenza dopo TCO e trapianto autologo di cellule staminali si è attestata all’82 e 65% a 1 e 5 anni rispettivamente[9], o al 60% a 7 anni[10]. Inoltre, qualche mese fa, è stato pubblicato uno studio americano che ha analizzato i dati dell’UNOS (United Network for Organ Sharing) su un gruppo di oltre 300 pazienti affetti da AC e sottoposti a TCO[11]. Da questa analisi, è emerso che la sopravvivenza mediana dei pazienti TCO con AC fosse di oltre 10 anni, un risultato quasi comparabile alla sopravvivenza di 12 anni dell’altro gruppo di pazienti trapiantati per cause diverse dall’AC.

In Italia, il centro Trapianto Cuore di Udine ha pubblicato recentemente la propria casistica comprendente un totale di 36 pazienti valutati dal 2009 al 2019 per possibile TCO in AC, di cui 9 con severo coinvolgimento cardiaco: 7/9 da AC tipo AL e 2/9 per AC tipo wt-TTR[12]. Tutti e 9 i pazienti sono stati sottoposti a TCO dopo un’attesa media di 3 mesi, con mortalità a 30 giorni pari a zero. Inoltre, secondo un protocollo stilato in accordo con gli Ematologi, i 7 pazienti con AC tipo AL sono andati a trapianto autologo di cellule staminali dopo 6 mesi dal TCO, eccetto in un singolo caso. I risultati emersi hanno dimostrato una sopravvivenza dell’88 e del 66% ad 1 e 5 anni, sovrapponibile ai dati europei. In merito ai 2 pazienti affetti da AC tipo wt-TTR, la sopravvivenza è stata del 100%, senza alcuna documentazione di recidiva sul graft nel corso del follow-up.

L’opportunità di avere a disposizione sul territorio italiano un Centro che contempli la possibilità di eseguire il trapianto combinato cuore/ cellule staminali nei pazienti affetti da AC e che preveda un protocollo di follow up successivo è senza dubbio una grande risorsa per una categoria di pazienti, spesso di giovane età, con prognosi altresì infausta. Inoltre, alla luce dei dati discussi, emergono delle importanti considerazioni:

1. è necessario un approccio multidisciplinare al paziente affetto da AC, così da poter escludere capillarmente l’eventuale interessamento multiorgano e solo in quel caso avviare il percorso TCO/trapianto di cellule staminali. È noto, infatti, che la presenza di disfunzione renale o il reperto di amiloide a livello gastrointestinale siano associati ad una prognosi peggiore anche dopo TCO, che in tali casi, pertanto, risulterebbe inutile;
2. a tal proposito, quindi, resta fondamentale segnalare celermente questi pazienti ai Centri di Riferimento, così da permettere l’avvio dello screening pre-trapianto nel tempo più breve possibile, considerata la rapidità di evoluzione propria della malattia stessa;
3. infine, per ottenere risultati soddisfacenti e duraturi nel tempo, è necessario formulare dei percorsi di follow up post-TCO/trapianto di midollo osseo mirati alla possibilità di anticipare eventuali recidive di amiloidosi sul graft e/o a livello sistemico. Tale evento, infatti, sebbene possibile, può essere scongiurato con la ripresa di cicli di chemioterapia post trapianto qualora se ne ravvedesse la necessità.

Infine, in merito ai soggetti affetti da AC tipo wt-TTR, nuove terapie farmacologiche si stanno facendo strada dopo la pubblicazione dei recenti trial[13], aprendo quindi interessanti scenari e nuove frontiere di ricerca mirati a questo sottogruppo di pazienti[14].

In conclusione, il TCO nei pazienti con AC è un’alternativa possibile, sebbene solo in casi ben selezionati. Il riferimento di questi pazienti in tempi precoci può contribuire ad una migliore stadiazione della malattia e all’eventuale avvio dell’iter trapianto: risorsa rara, e in quanto tale, da dover gestire con coscienza e parsimonia.


References

1. Vergaro G, Aimo A, Barison A, et al. Keys to early diagnosis of cardiac amyloidosis: red flags from clinical, laboratory and imaging findings. Eur J Prev Cardiol 2020;27:1806-15.

2. Rapezzi C, Merlini G, Quarta CC, et al. Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation 2009;120:1203-12.

3. Nienhuis HL, Bijzet J, Hazenberg BP. The prevalence and management of systemic amyloidosis in Western Countries. Kidney Dis 2016;2:10-9.

4. Tahir UA, Doros G, Kim JS, Connors LH, Seldin DC, Sam F. Predictors of mortality in light chain cardiac amyloidosis with heart failure. Sci Rep 2019;9:8552.

5. Hosenpud JD, DeMarco T, Frazier OH, et al. Progression of systemic disease and reduced long-term survival in patients with cardiac amyloidosis undergoing heart transplantation. Follow-up results of a multicenter survey. Circulation. 1991; 84: 338-343.

6. Mehra MR, Canter CE, Hannan MM, Semigran MJ, Uber PA, Baran DA et al. The 2016 International Society for Heart Lung Transplantation listing criteria for heart transplantation: A 10-year update. J Heart Lung Transplant. 2016 Jan;35(1):1-23.

7. Kristen AV, Sack F, Schonland SO, Hegenbart U, Helmke BM, Koch A, et al Staged Heart Transplantation and Chemotherapy as a Treatment Option in Patients with Severe Cardiac Light-Chain Amyloidosis. Eur J Heart Fail, 2009;10, 1014-20.

8. Davis MK, Lee PH, Witteles RM. Changing outcomes after heart transplantation in patients with
amyloid cardiomyopathy. J Heart Lung Transplant. 2015; 34: 658-666.

9. Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, et al. Autologous stem cell transplant after heart transplant for light chain (AL) amyloid cardiomyopathy. J Heart Lung Transplant 2008;27:823-9.

10. Gillmore JD, Goodman HJ, Lachmann HJ, Offer M, Wechalekar AD, Joshi J, Pepys MB, Hawkins PN. Sequential heart and autologous stem cell transplantation for systemic AL amyloidosis. Blood. 2006 Feb 1;107(3):1227-9.

11. Ohiomoba RO, Youmans QR, Ezema A, Akanyirige P, Anderson AS, Bryant A, Jackson K, Mandieka E, Pham DT, Rich JD, Yancy CW, Okwuosa IS. Cardiac transplantation outcomes in patients with amyloid cardiomyopathy. Am Heart J. 2021 Jun;236:13-21.

12. Di Nora C, Sponga S, Ferrara V, Patriarca F, Fanin R, Nalli C, Lechiancole A, Vendramin I, Livi U. Emerging therapy in light-chain and acquired transthyretin-related amyloidosis: an Italian single-centre experience in heart transplantation. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2021 Apr 1;22(4):261-267.

13. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B. et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;11:1007-1016.

14. Müller ML, Butler J, and Heidecker B. Emerging therapies in transthyretin amyloidosis – a new wave of hope after years of stagnancy? Eur J Heart Fail. 2020;22, 39–5