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Etiopatogenesi

(Dott.ssa Manuela Benvenuto)


AMILOIDOSI CARDIACA AL (CATENE LEGGERE)

L’amiloidosi AL è un disordine ematologico legato ad una anomala proliferazione clonale di plasmacellule, generalmente correlato ma di solito distinto dal mieloma multiplo. E’ legato ad una over produzione di catene leggere lambda o, meno frequentemente di catene pesanti kappa, che si aggregano e si depositano sotto forma di sostanza amiloide infiltrando diversi organi compreso il fegato, i reni, il sistema nervoso autonomo e periferico, i polmoni e il cuore. E’ importante ricordare infatti che l’amiloidosi cardiaca rappresenta solo una parte di un disturbo sistemico e non una condizione isolata.

A differenza del mieloma multiplo che è caratterizzato da una quasi completa prevalenza di plasmacellule nel midollo osseo che determinano lesioni ossee, anemia, ipercalcemia e/o disfunzione renale, nei pazienti affetti da amiloidosi AL, le plasmacellule rappresentano meno del 20% delle cellule totali del midollo osseo e le manifestazioni della patologia sono correlate alla formazione della sostanza amiloide e alla circolazione libera, anomala, delle catene leggere.

Approssimativamente in un 5-10% dei pazienti coesiste mieloma multiplo e amiloidosi AL correlata(1)

L’amiloidosi AL è una patologia multiorgano sebbene generalmente in ogni paziente vi è un organo prevalentemente interessato. Spesso si rileva un coinvolgimento renale risultante in una sindrome nefrosica, generalmente con un coinvolgimento cardiaco che rappresenta la seconda più comune manifestazione clinica. Altri organi possono essere coinvolti compreso il sistema nervoso autonomo e periferico, il sistema vascolare, il fegato e l’apparato gastrointestinale.

Nella forma di amiloidosi AL non si osserva coinvolgimento cerebrale, aspetto come vedremo importante per diagnosi differenziale con le forme legate alla transtiretina mutata. Contrastanti sono i dati in letteratura riguardo alla rara forma di amiloidosi cardiaca AL isolata, che in alcune review veniva riportata solo nel 5% dei casi, ma che forse appare in realtà sottostimata, anche e soprattutto negli studi degli anni passati, per la rapida progressione verso l’exitus dei pazienti con forme con isolato coinvolgimento cardiaco, non diagnosticate(1).

Spesso i sintomi non sono specifici (astenia, dispnea, perdita di peso, edemi periferici, tendenza al sanguinamento, e sintomi di neuropatia periferica) e segni classici, quali lividi periorbitali, e macroglossia) possono essere riscontrati solo in un terzo dei casi; questo rede ragione del fatto che spesso la diagnosi è ritardata (2).

AMILOIDOSI TRANSTIRETINA MUTATA

L’amiloidosi correlata con la Transtiretina (ATTR) è una patologia causata da una anomala deposizione di fibrille di transtiretina, una proteina prodotta dal fegato comunemente chiamata pre-albumina, La transtiretina è costituita da monomeri legati in una struttura terziaria a foglietti beta ed è deputata al trasporto dell’ormone tiroxina e del retinolo (vitamina A). Nella cardiomiopatia amiloidotica legata alla transtiretina, forme mutate della proteina, con struttura tetramerica completamente sovvertita, si aggregano tra loro e si depositano nei tessuti sottoforma di sostanza amiloide. Esistono due forme di ATTR, la forma genetica, conosciuta anche come forma ereditaria (ATTRm), nella quale la struttura della transtiretina è sovvertita in seguito ad una mutazione genica e la forma wild-type (ATTRwt), anche conosciuta come forma acquisita, nella quale la struttura proteica diventa cineticamente instabile e va incontro ad aggregati, senza un chiaro meccanismo causale sottostante, ma sicuramente attraverso meccanismi correlati con l’invecchiamento.

Il gene che codifica per la transtiretina (TTR) si trova sul cromosoma 18. Nella forma hATTR si ritrova una singola mutazione in posizione 127 che destabilizza la struttura tetramerica e rende l’aggregazione dei monomeri molto più efficiente(3).

La forma di amiloidosi legata a transtiretina mutata (ATTRm) è considerata rara ed è trasmessa in modalità autosomica dominante con penetranza variabile. Alcune varianti tipicamente causano cardiomiopatie mentre altre varianti causano principalmente polineuropatie, sebbene in alcuni casi la cardiomiopatia e la polineuropatia possono coesistere(4).

Esistono più di 120 mutazioni del gene TTR; alcune sono più frequenti, altre invece si ritrovano con più difficoltà. Le manifestazioni della forma di ATTRm dipendono da specifiche mutazioni, dalle diverse aree geografiche, dalle diverse etnie, età e sesso(2).

La più frequente variante è la forma Val122Ile, colpisce prevalentemente soggetti americani di razza nera, con una indefinita penetranza fenotipica. La variante Val122Ile si manifesta principalmente con cardiomiopatia. Un’altra variante comune che spesso si manifesta con diversi fenotipi (cardiomiopatia, polineuropatia, disturbi gastrointestinali) è la variante Thr60Ala. La variante Val30Met è la variante che più tipicamente si manifesta con cardiomiopatia. La penetranza fenotipica delle forme di ATTRm è chiaramente dipendente dall’età dei soggetti che la manifestano(4).

La vera prevalenza della forma di ATTRwt è sconosciuta; sicuramente ha una prevalenza maggiore rispetto alla forma mutata(4).

La diagnosi di ATTRwt è cresciuta esponenzialmente negli ultimi anni. Fino a pochi anni fa era ritenuta una patologia rara; le stime più recenti calcolano la prevalenza intorno al 10-16% soprattutto nei soggetti anziani (età > 80 anni), con scompenso cardiaco, ipertrofia miocardica, stenosi aortica severa low flow-low gradient. La stenosi aortica correlata all’amiloidos si osserva nel 14-16% dei pazienti anziani affetti stenosi aortica, valutati per impianto percutaneo di protesi biologica (TAVI) e nel 6% dei pazienti sottoposti a sostituzione valvolare aortica chirurgica.

La forma ATTRwt ha quasi esclusivamente fenotipo cardiaco, soprattutto si manifesta con segni e sintomi di scompenso (circa il 13% dei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata presenta ATTRwt) che sono la prima e più comune presentazione oltre alla presenza di sindrome del tunnel carpale bilaterale anamnestico(2).

Nella ATTRwt la sequenza genetica che codifica per la transtiretina è normale. Non è chiaro il meccanismo per il quale la proteina wild-type diventi cineticamente instabile e formi degli aggregati; anche se non è noto il meccanismo fisiopatologico alla base dell’instabilità cinetica della proteina, esso è certamente espressione di un processo di invecchiamento. Poiché meno del 5% della transtiretina circolante trasporta ormoni tiroidei, questo legame non influenza la capacità di aggregazione. Al contrario la proteina legante il retinolo si lega e stabilizza la struttura tetramerica della transtiretina e questo suggerisce che basse concentrazioni di retinolo potrebbero rappresentare un fattore di rischio per la cardiomiopatia amiloidotica transtiretina legata (ATTR-CM).

Nella cardiomiopatia amiloidotica transtiretina legata una conseguenza del processo di aggregazione proteica è l’infiltrazione del tessuto cardiaco da parte di fibrille di amiloide rigide che si depositano nello spazio extracellulare e che portano a rigidità di parete e a disfunzione(3).


BIBLIOGRAFIA

1. Falk RH, et al. AL (Light-Chain) Cardiac Amyloidosis. A review of diagnosis and therapy. JACC 2016; 68 (12): 1323-41.

2. Fontana M, et al. Myocardial Amyloidosis. The exemplar Interstitial Dosease. JACC cardiov imag 2019; 12 (11): 2345-56.

3. Ruberg FL, et al. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy JACC State-of-the-art Review. JACC 2019; 73 (22): 2872-91.

4. Maurer MS, et al. Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis. Circ heart fail 2019; 12e006075