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Diagnostica di II livello

(Dott.ssa Manuela Benvenuto)


Da un punto di vista clinico e strumentale l’amiloidosi cardiaca si presenta come una forma di cardiopatia ipertrofica con pattern di tipo restrittivo. Per una corretta diagnosi è fondamentale integrare le informazioni cliniche ed anamnestiche con le caratteristiche elettrocardiografiche, ecocardiografiche e con approfondimento mediante esami di laboratorio. Molto spesso, tuttavia, può risultare poco agevole la distinzione tra l’amiloidosi e le altre forme di cardiopatie quali ad esempio, la cardiomiopatia ipertrofica, la sarcoidosi cardiaca, la pericardite costrittiva o altre forme di cardiopatie infiltrative.
Proprio per questo motivo, fino a pochi anni fa, la biopsia endomiocardica rappresentava il gold standard per la diagnosi di certezza di amilodosi, grazie alla sua estrema accuratezza sia nel confermare la presenza di sostanza amiloide, sia nel caratterizzare la proteina contenuta nei depositi.
I depositi di amiloide vengono rilevati con ematossilina eosina poiché contengono componenti di carboidrati che si colorano con colorante acido periodico-Schiff o con Alcian blu, ma la maggior parte tipicamente ha una birifrangenza color mela verde al microscopio a luce polarizzata dopo colorazione rosso Congo.
Sebbene non vi siano dubbi sulla estrema accuratezza della biopsia endomiocardica nella diagnosi di amiloidosi cardiaca, a causa delle rare, ma comunque possibili e significative complicanze, tale metodica viene riservata ad un numero esiguo di pazienti e limitata a pochi centri specializzati che eseguono routinariamente tale procedura. Per quanto riguarda le forme di amiloidosi AL, il rischio correlato con la biopsia endomiocardica è superato dalla possibilità di esecuzione della biopsia in regioni diverse dal miocardio, in particolare, nel caso dell’amiloidosi AL, dall’esecuzione di ago aspirato a livello del grasso addominale periombelicale, che mostra una ridotta invasività a fronte di un’alta accuratezza predittiva. Purtroppo, nel caso dell’amiloidosi TTR-relata con interessamento cardiaco, l’accuratezza diagnostica della biopsia in siti diversi dal miocardio ventricolare è bassa, pertanto nelle forme TTR relate, la biopsia endomiocardica rappresenta ancora oggi il più importante strumento per una diagnosi di certezza.
Sebbene la biopsia endomiocardica rappesenti ancora oggi il gold standard per la diagnosi di amiloidosi cardiaca TTR relata, il suo ruolo negli ultimi anni è stato significativamente ridimensionato grazie alla crescente accuratezza diagnostica offerta da altre metodiche di imaging non invasivo ed in particolare della risonanza magnetica cardiaca e della scintigrafia con traccianti ossei che nella maggiorparte dei casi permettono una diagnosi accurata di malattia attraverso l’integrazione con informazioni cliniche, laboratoristiche e strumentali.
La risonanza magnetica cardiaca (CMR) è una metodica emergente e accurata per la diagnosi e la prognosi di diverse forme di amiloidosi. Una volta avuto il sospetto di amiloidosi all’ecocardiogramma, andrebbe sempre considerata l’esecuzione di una risonanza magnetica per la diagnosi differenziale tra le diverse forme di amiloidosi e le altre cause di ipertrofia ventricolare sinistra, quali la cardiomiopatia ipertrofica, la cardiopatia ipertensiva, la malattia di Anderson-Fabry.
La risonanza magnetica presenta una buona sensibilità diagnostica per entrambi i tipi di amiloidosi anche se, una volta evidenziato un quadro suggestivo di patologia infiltrativa, per la diagnosi di certezza è necessaria l’integrazione con i risultati di esami ematochimici (catene leggere libere plasmatiche, l’immunofissazione sierica ed urinaria) e strumentali (scintigrafia ossea, biopsia), necessari per distinguere le diverse forme di amiloidosi (AL e TTR).
Le sequenze di cine RM e le analisi di post processing, in particolare, servono per valutare la funzione bi-ventricolare sistolica e diastolica, nonché la frazione di eiezione, i volumi ventricolari, le dimensioni dei setti. Il setto interatriale spesso appare ispessito nelle fasi più precoci di malattia poiché viene anch’esso coinvolto nel processo di infiltrazione di materiale amiloide e di sovvertimento strutturale e irrigidimento delle strutture cardiache.
Una specifica tecnica di post processing è la “tissue tracking” ossia la misurazione della contrattilità radiale delle porzioni miocardiche (strain analysis). Questa tecnica permette di evidenziare precocemente e con buona sensibilità le alterazioni compatibili con amiloidosi cardiaca.
Il vantaggio della risonanza magnetica è rappresentato anche dalla capacità di caratterizzazione tissutale che permette la differenziazione tra le forme infiltrative e le forme ipertrofiche non amiloidotiche. Per quanto riguarda la caratterizzazione tissutale della risonanza magnetica, il tipico quadro amiloidotico include un diffuso late enhancement di gadolinio subendocardico o transmurale, non ischemico, con annullamento del blood pool ed iperintensità di segnale nelle sequenze T1 pesate post contrastografiche con tipico pattern diffuso ad anello subendocardico.
In particolare l’uptake di gadolinio nell’atrio è una condizione di raro riscontro, è associato alla disfunzione contrattile atriale, ed è fortemente suggestivo di amiloidosi cardiaca.
Il limite principale di questa metodica consiste nella difficoltà di trovare un adeguato tempo di inversione (T1) per annullamento del segnale del tessuto miocardico sano. Tale limitazione tuttavia, è stata superata negli ultimi anni mediante applicazione di tecniche Look Locker che hanno permesso una mappatura dei tempi di rilassamento T1 del miocardio, garantendo una adeguata differenziazione tissutale (Figura 1).

Figura 1

Figura 1 - RMN cardiaca. Baggiano A, Pontone G, Fontana M et al. Noncontrast Magnetic Resonance for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2019 Jun 7.

Quindi, riassumendo, le principali caratteristiche rilevate alla risonanza magnetica, suggestive di amiloidosi, possono essere cosi riassunte:

▪️ ispessimento diffuso e per lo più simmetrico delle pareti del ventricolo sinistro con frequente risparmio della porzione apicale;
▪️ disfunzione diastolica biventricolare con funzione sistolica globale conservata solo nelle fasi iniziali di malattia e poi progressivamente ridotta;
▪️ incremento delle pressioni intraventricolari secondarie ad alterato rilasciamento diastolico con progressiva dilatazione atriale e insufficienza valvolare;
▪️ diffuso incremento di intensità di segnale con distribuzione prevalentemente subendocardica nelle immagini T1 post contrastografiche;
▪️ presenza di versamento pericardico.

Altra metodica promettente che ha trovato largo spazio nel work up diagnostico dei pazienti, è la scintigrafia ossea con tecnezio marcato (99m-TC). Tale esame permette di identificare con certezza i casi di amiloidosi cardiaca da deposito di Transtiretina poiché in queste forme di amiloidosi, il radioisotopo viene avidamente captato dal miocardio con un pattern tipico, non ancora riscontrato in nessun altro tipo di cardiomiopatia non amiloidotica. Se l’uptake miocardico di tracciante è largamente rappresentato nelle forme legate ai depositi di transtiretina, non si osserva altrettanto nelle forme di amiloidosi cardiaca legata ai depositi di catene leggere e nelle altre forme più rare di amiloidosi. La scintigrafia ossea non solo ci permette di individuare con relativa accuratezza i depositi di transtiretina, ma essa è in grado di individuarli anche negli stadi preclinici di malattia quando l’ecocardiogramma, i biomarkers e talvolta anche la risonanza magnetica risultano ancora normali.
I traccianti scintigrafici in grado di individuare i depositi di amiloide sono 3: il 99m-TC pirofosfato (PYP), il 99m-TC difosfono-12-acidopropanodicarbossilico (DPD) e il 99m-TC idrossimetilene difosfonato (HMDP); PYP e DPD si legano avidamente ai depositi di amiloide da TTR cardiaca al contrario di ciò che accade nelle forme AL nelle quali l’uptake miocardico di tracciante è minimo se non nullo. Il grado di uptake miocardico del radiotracciante viene indicato secondo la classificazione di Perugini in 4 gradi (Figura 2):


Figura 2

Figura 2 - Scintigrafia Ossea. Garcia-Pavia P, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail. 2021 Apr;23(4):512-526.

▪️ Grado 0, no uptake, cuore sano.
▪️ Grado 1, lieve captazione del tracciante, che si può ritrovare in varie forme di amiloidosi, più rare (ATTR, AA sierica, AA da apolipoproteina A1).
▪️ Grado 2 e 3, captazione significativa di radiotracciante da parte del miocardio, uguale o in misura maggiore rispetto alla captazione ossea riscontrata a livello delle coste; questi ultimi due gradi di captazione mostrano una elevatissima sensibilità ed una elevata specificità per le forme di amiloidosi cardiaca correlata ai depositi di TTR.

Una volta in possesso delle informazioni ricavate dalla scintigrafia ossea, è fondamentale integrarle con i rilievi laboratoristici specifici (presenza di catene leggere libere plasmatiche, e immunofissazione urinaria e sierica).
L’integrazione di più elementi risulta fondamentale per diversi motivi: primo le forme di amiloidosi AL non possono essere diagnosticate senza una biopsia tissutale che dimostri la presenza di depositi da catene leggere negli organi colpiti; secondo, i metodi di screening utilizzati per diagnosticare le forme di amiloidosi AL hanno tutti una bassa sensibilità; terzo, occasionalmente anche la forme di amiloidosi AL possono dare un grado 1 di captazione di radiotracciante alla scintigrafia ossea; quarto, comune è il riscontro di gammopatia monoclonale nei pazienti affetti da amiloidosi ATTR relata e questo rende difficile la diagnosi differenziale tra le due forme di amiloidosi.
Nelle forme in cui ritroviamo un grado di captazione 2 o 3 del radiotracciante alla scintigrafia ossea, associato ad una anomala presenza di catene leggere all’immunofissazione sierica o urinaria, è generalmente indicata una valutazione specialistica ematologica e una eventuale biopsia in caso di necessità.
Una volta confermata la diagnosi di amiloidosi cardiaca correlata alla transtiretina è importante, se necessario, effettuare counselling genetico per differenziare le forme wild type dalle forme ereditarie.
Ciò si ottiene mediante l’analisi genetica per la ricerca di eventuali mutazioni patogene nel gene della TTR. Nella pratica clinica in caso di paziente con mutazione del gene della transtiretina e un chiaro aspetto di cardiomiopatia amiloidotica all’ecocardiogramma e/o risonanza magnetica, il livello di certezza diagnostica è tale da rendere non obbligatoria la biopsia endomiocardica.
La differenziazione tra le forme wtATTR (senili) e hATTR (ereditarie) è di fondamentale importanza a causa delle differenze cliniche nel fenotipo, nella prognosi e nell’implicazione dello screening familiare. Nelle forme hATTR ciascuna mutazione amiloidogenica deriva da progressive mutazioni genetiche con particolari mutazioni alleliche tipiche di alcune regioni geografiche. La più comune mutazione che si evidenza alle nostre latitudini, è causata da sostituzione di una valina al posto della metionina in posizione 30 del gene TTR (Val30Met) che colpisce circa 10 milioni di Europei.
La mutazione più comune negli Stati Uniti, che colpisce circa il 3.4% degli Afroamericani, è la Val122Ile, che genera un fenotipo simile alla cardiomiopatia amiloidotica wtATTR ma che causa un cardiopatia restrittiva con insorgenza più tardiva e con minima manifestazione neuropatica. Cosi come nella forma wtATTR, colpisce prevalentemente gli uomini, con solo il 25% dei casi riportati nelle donne.
Per quanto riguarda i test genetici, questi sono raccomandati in tutti i parenti di primo grado dei pazienti affetti da forme ereditarie di amiloidosi. I risultati hanno importanti implicazioni per il calcolo del rischio di tutti i membri familiari. L’età di inizio dei test genetici è variabile e generalmente va individuata attraverso un corretto ed accurato counselling genetico. In generale, poiché tutte le forme di amiloidosi erediarie si manifestano in età adulta, spesso vengono sconsigliati test genetici sui minori. In generale è raccomandato iniziare circa 10 anni prima dell’età di insorgenza dei sintomi nel parente affetto da amiloidosi ereditaria o appena vi sia insorgenza di sintomi compatibili con lo sviluppo di amiloidosi. Generalmente infatti l’età di insorgenza, la penetranza clinica e la progressione della malattia sono strettamente dipendenti dalle varianti e dalla diversa penetranza delle mutazioni alleliche.

In conclusione, in considerazione delle nuove e numerose opzioni diagnostiche per amiloidosi, che in molti casi ci permettono di effettuare diagnosi in fase più precoce di malattia per garantire cosi ai pazienti la possibilità di iniziare terapie specifiche, è stato proposto dall’ESC in un Position Paper recentemente pubblicato su European Journal of Heart Failure, un algoritmo diagnostico per amiloidosi che ci permette di effettuare diagnosi di amiloidosi in una elevata percentuale di pazienti, in caso di sospetto clinico. Tale algoritmo si avvale prevalentemente dell’integrazione dei risultati della scintigrafia ossea e dei test ematologici in pazienti con segni e sintomi, ECG, Ecocardiogramma e Risonanza Magnetica Cardiaca suggestivi di amiloidosi (Figura 3).
Figura 3

Figura 3 - Algoritmo diagnostico. Garcia-Pavia P, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail. 2021 Apr;23(4):512-526.


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