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Terapia per il controllo precoce del ritmo in pazienti con fibrillazione atriale.

Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, Brandes A, Eckardt L, Elvan A, Fetsch T, van Gelder IC, Haase D, Haegeli LM, Hamann F, Heidbüchel H, Hindricks G, Kautzner J, Kuck KH, Mont L, Ng GA, Rekosz J, Schoen N, Schotten U, Suling A, Taggeselle J, Themistoclakis S, Vettorazzi E, Vardas P, Wegscheider K, Willems S, Crijns HJGM, Breithardt G; EAST-AFNET 4 Trial Investigators. Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1305-1316.

Recensione e approfondimento a cura di Stefania Angela Di Fusco*
*Chairperson Area Giovani ANMCO

Messaggi chiave

  • Le evidenze scientifiche non sono univoche nel definire dal punto di vista prognostico quale strategia terapeutica sia superiore tra il controllo della frequenza ed il controllo del ritmo.
  • Un precoce controllo del ritmo può avere il vantaggio di un maggior successo nel mantenimento del ritmo sinusale.
  • Nello studio EAST-AFNET 4, una strategia di precoce controllo del ritmo si è dimostrata superiore rispetto al controllo della frequenza in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari.

Introduzione
Nei pazienti con fibrillazione atriale la superiorità del controllo del ritmo rispetto al controllo della frequenza è oggetto di dibattito da molti anni. Diversi trial clinici randomizzati e studi osservazionali hanno valutato gli esiti associati alle due tipologie di strategie terapeutiche con risultati non sempre concordi sia in termini di controllo dei sintomi che in termini di eventi avversi. Ad esempio, nello studio Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM)1 non è stata osservata una differenza in termini di mortalià o incidenza di stroke tra pazienti trattati con le due differenti strategie. Viceversa, nel Catheter Ablation vs. Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation (CABANA)2 trial l’ablazione era associata ad una più bassa ricorrenza aritmica e ridotta incidenza dell’endpoint composito morte e ricoveri per motivi cardiovascolari. Inoltre, recenti studi sperimentali e clinici hanno dimostrato come la fibrillazione atriale contribuisca essa stessa allo sviluppo e alla progressione di una cardiomiopatia atriale e l’ablazione sia associata ad un rimodellamento inverso degli atri.3 Lo studio clinico Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST-AFNET 4) ha valutato gli outcomes associati ad una precoce strategia di controllo del ritmo con procedure di ablazione transcatetere confrontandoli con gli esiti associati alla strategia “abituale”.

Metodi
Lo studio EAST-AFNET 4 è un trial clinico randomizzato in aperto e con valutazione degli outcomes in cieco. Tra i criteri di inclusione oltre alla fibrillazione atriale vi era anche un altro fattore di rischio cardiovascolare quale un precedente ictus cerebri, oppure età >65 anni, sesso femminile, scompenso cardiaco, ipertensione, diabete, malattia coronarica severa, malattia renale cronica (eGFR 15-59 ml/min per 1.73 m2), o ipertrofia ventricolare sinistra. Un aspetto importante è che la fibrillazione atriale doveva essere stata diagnosticata meno di 12 mesi prima dall’arruolamento. I pazienti arruolati sono stati randomizzati a terapia abituali o controllo precoce del ritmo. Quest’ultima strategia poteva includere l’utilizzo di antiaritmici, l’ablazione transcatetere o la cardioversione elettrica sulla base
della decisione di un team locale dello studio. I pazienti inclusi nel gruppo trattamento precoce trasmettevano un ECG mono-derivazione due volte alla settimana o in caso di sintomi.
I pazienti del braccio terapia abituale erano dapprima trattati con terapia per il controllo della frequenza e, in caso di sintomi persistenti, venivano trattati con terapia per il controllo del ritmo.
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito che includeva: morte per cause cardiovascolari, stroke, ricovero per scompenso cardiaco o sindrome coronarica.

Risultati
Complessivamente, sono stati randomizzati 2789 pazienti, 1395 assegnati al braccio controllo precoce del ritmo e 1394 al braccio terapia usuale. La mediana dell’intervallo di tempo tra la randomizzazione e la prima diagnosi di fibrillazione atriale è stata di 36 giorni con un intervallo interquartile 6-112. Il 94.8% dei pazienti del gruppo controllo precoce del ritmo è stato trattato con un antiaritmico o sottoposto ad una procedura di ablazione transcatere.
Dopo un follow-up di 5.1 anni per paziente lo studio è stato interrotto per l’efficacia evidenziata dall’analisi ad interim. Un primo evento incluso nell’endpoint primario è stato osservato in 249 pazienti (3.9 per 100 pazienti l’anno) nel gruppo controllo precoce del ritmo e in 316 pazienti nel gruppo terapia abituale (5 per 100 pazienti l’anno). La figura 1 riporta nel dettaglio i componenti dell’endpoint primario nei due gruppi.

Figura 1. Occorrenza dell’endpoint primario e dei singoli eventi inclusi nell’endpoint primario

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Abbreviazioni
SCA indica sindrome coronarica acuta.
*Mediana hazard ratio e intervallo di confidenza del 96%.
** Hazard ratio e intervallo di confidenza del 95%
§ Rapporto del tasso d’incidenza e intervallo di confidenza del 95%

L’incidenza complessiva degli eventi avversi correlati al controllo del ritmo è stata pari al 4.9%. La bradicardia indotta dalla terapia è stato l’evento avverso più comune (1.1% nel gruppo precoce controllo del rimo vs 0.4% nel gruppo terapia abituale). Nel braccio di controllo del ritmo la terapia iniziale ha visto l’impiego della flecainide nel 36% dei casi, dell’amiodarone nel 20% e dell’ablazione transcatetere nell’8% dei casi. Gli anticoagulanti orali, antagonisti della vitamina k o anticoagulanti orali diretti, erano utilizzati in circa il 90% dei casi in tutti e due i gruppi. A due anni il 65.1% dei pazienti del gruppo precoce strategia controllo del ritmo era ancora in trattamento con almeno un antiaritmico. Nel gruppo gestito con terapia usuale a due anni l’85.4% non era ancora in trattamento con un antiaritmico. A due anni la percentuale di pazienti in ritmo sinusale era pari all’82.1% nel gruppo controllo precoce del ritmo e al 60.5 % nel gruppo terapia abituale.

Discussione
I risultati di questo studio supportano l’utilizzo di una precoce strategia di controllo del ritmo per ridurre l’incidenza degli eventi avversi correlati con la fibrillazione atriale.
Precedenti studi clinici che confrontavano il controllo del ritmo, che non includeva l’ablazione, con il controllo della frequenza non hanno evidenziato un outcome migliore associato al controllo del ritmo. E’, dunque, possibile che in questo studio l’ablazione abbia contribuito alla superiorità della strategia di controllo del ritmo. Inoltre, probabilmente, l’impiego continuato della terapia farmacologica che includeva anticoagulanti, statine, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e beta-bloccanti spiega il basso tasso di eventi avversi quali ictus, scompenso cardiaco e sindrome coronarica acuta.
Un limite importante di questo studio è che non era in cieco per quel che riguarda la strategia terapeutica ricevuta.
In conclusione, lo studio clinico EAST-AFNET 4 ha dimostrato che la strategia di controllo del ritmo è superiore rispetto all’abituale controllo della frequenza nel ridurre gli eventi cardiovascolari. I risultati differenti rispetto a precedenti trial quali l’AFFIRM1, il CABANA2, e il RACE4 sono dovuti almeno in parte al tipo di popolazione studiata, cioè pazienti con fibrillazione atriale diagnosticata recentemente (Complessivamente, i risultati riportati supportano l’impiego di una strategia di controllo del ritmo che è in grado di ridurre gli eventi avversi associati alla fibrillazione atriale se messa in pratica precocemente nell’ambito della gestione dei pazienti con fibrillazione atriale.5

Bibliografia
1. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004; 109: 1509-13.
2. Packer DL, Mark DB, Robb RA, et al. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug therapy on mortality, stroke, bleeding, and cardiac arrest among patients with atrial fibrillation: the CABANA randomized clinical trial. JAMA 2019; 321: 1261-74.
3. Reant P, Lafitte S, Jaı¨S P, Serri K, Weerasooriya R, Hocini M, Pillois X, Clementy J, Haıssaguerre M, Roudaut R, Reverse remodeling of the left cardiac chambers after catheter ablation after 1 year in a series of patients with isolated atrial fibrillation. Circulation 2005;112:2896–2903.
4. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA, Darmanata JI, Timmermans AJ, Tijssen JG, Crijns HJ; Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002 Dec 5;347(23):1834-40.
5. Bunch TJ, Steinberg BA. Revisiting Rate versus Rhythm Control in Atrial Fibrillation - Timing Matters. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1383-1384.


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