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Off-label dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and clinical outcomes in Asian patients with atrial fibrillation

Chan YH, Chao TF, Chen SW, Lee HF, Yeh YH, Huang YC, Chang SH, Kuo CT, Lip GYH, Chen SA.
Heart Rhythm. 2020 Jul 20:S1547-5271(20)30678-0.

Recensione e approfondimento a cura di Marco Malvezzi Caracciolo d’Aquino* e Marco Flori*
*Comitato esecutivo Area Giovani ANMCO

Messaggi chiave:
- La prescrizione off-label di anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOACs) è comune in pazienti asiatici affetti da fibrillazione atriale.
- Nello studio osservazionale pubblicato su Heart Rhythm, circa 3 pazienti su 10 trattati con NOACs assumevano un dosaggio più basso rispetto a quello previsto dalle linee guida o dai trial clinici;
- L’utilizzo di un NOAC sottodosato espone ad un rischio di ictus e tromboembolismo sistemico significativamente maggiore rispetto alla terapia “on-label”, senza un beneficio in termini di riduzione dei sanguinamenti maggiori;
- La terapia con un NOAC sovradosato espone ad un maggior rischio di sanguinamenti maggiori, senza un reale guadagno in termini di riduzione di ictus e di eventi tromboembolici sistemici;
- I NOACs a dosaggio indicato espongono ad un rischio emorragico sensibilmente più basso rispetto al warfarin, con risultati sovrapponibili per quanto concerne la protezione da ictus e tromboembolismo sistemico;

Introduzione
Un aspetto importante nella gestione terapeutica dei pazienti con fibrillazione atriale (FA) è la riduzione del rischio di ictus; ciò implica un corretto uso della terapia anticoagulante orale a lungo termine. Gli anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOACs) sono attualmente considerati i farmaci di prima scelta per la prevenzione dell’ictus ischemico [1]. In questo scenario, risulta cruciale, la scelta della dose più indicata di NOAC nel singolo paziente. Nella popolazione asiatica spesso vi è la tendenza a prescrivere un dosaggio di NOAC più basso di quello previsto dalle linee guida, probabilmente a causa del riscontro, in questa popolazione, di un maggior rischio di sanguinamento, che comprende anche un più elevato tasso di emorragie intracraniche [2,3]. Nonostante il frequente sotto dosaggio dei NOACs nella popolazione asiatica, si osserva un rischio paragonabile o addirittura inferiore di ictus ischemico, se si raffrontano i pazienti trattati con NOACs rispetto a quelli in terapia con warfarin, cosa che potrebbe far pensare che vi sia, tra gli asiatici, la necessità di utilizzare dosaggi più bassi di NOACs [4]. Gli autori, al fine di indagare tale aspetto, hanno paragonato l’outcome di pazienti affetti da FA e trattati col dosaggio indicato di NOACs rispetto ai pazienti sotto o sovra trattati, ipotizzando un peggior outcome per quelli in terapia off-label.

Metodi
Lo studio in esame è uno studio osservazionale retrospettivo basato su dati provenienti dal CGMH Medical System, che è la più vasta istituzione sanitaria di Taiwan. La coorte oggetto di studio è costituita da 53852 pazienti registrati nel CGMH Medical System negli ultimi venti anni, ed in cui era stata posta nuova diagnosi di FA dal 1° gennaio 2010 al 30 settembre 2018. Sono stati esclusi pazienti con trombosi venosa profonda, chirurgia valvolare, stenosi mitralica, insufficienza renale terminale. Sono stati quindi individuati 2068 pazienti trattati con Dabigatran, 5135 con Rivaroxaban, 2589 con Apixaban, 1483 con Edoxaban e 2342 con Warfarin (Figura 1).
I pazienti erano definiti come sottotrattati, sovratrattati e normotrattati in base alle indicazioni degli studi di approvazione dei NOACs e delle linee guida internazionali [5]. È utile sottolineare che per il dabigatran, il dosaggio di 110 mg bid è indicato per pazienti con più di 80 anni o tra 75 ed 80 con alto rischio di sanguinamento o uso contemporaneo di verapamil. Per il rivaroxaban, la FDA di Taiwan ha approvato sia il dosaggio standard indicato dal ROKET-AF di 20 mg/die in caso di eGFR >= a 50 mL/min e di 15 mg per un eGFR Gli autori riportano i dati di outcome clinico riferiti agli episodi di ictus ischemico/tromboembolismo sistemico ed ai casi di sanguinamento maggiore, cioè gli eventi di emorragici intracranici, gastroenterici e da altri siti che abbiano richiesto il ricovero.

Figura 1. Distribuzione del numero di pazienti suddivisi per anticoagulante e relative indicazioni a riduzione del dosaggio (secondo approvazione della FDA di Taiwan).
Fig. 1OD: una volta al giorno; BID: due volte al giorno; VFG: velocità di filtrazione glomerulare

Risultati
Del totale dei pazienti presi in esame, il 68.9% è risultato in terapia indicata, il 26.8% sotto-trattato ed il 4.5% sovra-trattato con NOACs. I pazienti sotto-trattati con NOACs erano più giovani e con più bassi valori del CHA2DS2-VASc e del HAS-BLED score, mentre non vi erano differenze significative riguardo gli altri farmaci in corso, eccetto che per il verapamil che risultava più presente nel gruppo dei pazienti sovra trattati. Per tutti i NOACs si è riscontrato un più frequente sottodosaggio rispetto al sovradosaggio.
Per quel che riguarda i dati di outcome clinico, i pazienti che assumevano un dosaggio di NOAC inferiore a quello indicato avevano un rischio di ictus ischemico o tromboembolismo significativamente più alto (hazard ratio [aHR] 1.59, 95%; CI 1.25-2.02; P Tra i pazienti trattati con dosaggio di NOAC superiore a quello indicato, di contro, si è osservato un numero significativamente più elevato di sanguinamenti maggiori (HR 2.01, 95% CI 1.13-3.56; P = 0.017) rispetto ai pazienti che ricevevano dosaggio on-label di NOAC, a fronte di un simile tasso di eventi trombo-embolici (aHR 1.24, 95% CI 0.74-2.07; P = 0.415) (Figura 2).
L’analisi per sottogruppi ha confermato i risultati dell’analisi principale per quanto riguarda il maggior tasso di ictus ischemici ed eventi trombo embolici e sovrapponibile rischio emorragico per i pazienti sotto-trattati. L’analisi per sottogruppi ricalcava il dato generale anche per i pazienti che ricevevano un sovradosaggio di NOACs.
Riguardo le differenze tra pazienti in terapia con NOACs e warfarin, i primi erano più anziani, presentavano maggiori comorbidità e CHA2DS2-VASc ed HAS-BLED scores mediamente più elevati. I pazienti trattati con i quattro NOACs disponibili presentavano, in questo studio, un rischio di ictus ischemico e tromboembolismo sistemico simile a quelli trattati con warfarin, ma rischio emorragico significativamente più basso. Di contro, se sottotrattati, i pazienti in terapia con NOACs avevano un rischio trombo embolico significativamente superiore rispetto al warfarin; se sovra trattati con NOACs i pazienti osservati presentavano un rischio di ictus ischemico inferiore a quelli in terapia con Warfarin, ma perdevano il vantaggio in termini di sanguinamento.

Discussione
Nello studio in esame, gli autori hanno valutato l’outcome clinico dei pazienti trattati con dosaggi inappropriati di NOACs, in una coorte di pazienti di Taiwan affetti da FA. I riscontri sono stati i seguenti:
- Circa il 27% dei pazienti osservati assumeva un NOAC a dosaggio inferiore a quello indicato mentre il 5% lo assumeva a dosaggio superiore a quello previsto;
- I pazienti trattati con un NOAC sotto dosato presentavano un rischio trombo embolico e di ictus ischemico sensibilmente più elevato rispetto ai pazienti in terapia “on-label”, mentre quelli che assumevano NOACs sovra dosati erano a più elevato rischio di sanguinamenti maggiori;
- Rispetto al warfarin, i pazienti trattati con i quattro NOACs disponibili secondo le attuali indicazioni, presentavano un rischio di ictus ischemico o tromboembolismo sistemico simile, ma più basso rischio emorragico.

Fino ad ora i dati disponibili riguardanti l’outcome clinico di pazienti trattati con dosaggi non appropriati di NOACs erano scarsi. Gli autori citano l’ORBIT-AF, in cui circa il 13% dei pazienti assumeva un dosaggio inappropriato di NOAC, con un maggior rischio di eventi clinici ascrivibili a
ciò [2]. Inoltre, in uno studio di Yao et al. condotto su più di 14000 pazienti con FA, coloro che assumevano NOACs sotto-dosati avevano un più alto rischio di stroke senza differenze di sanguinamento nel sottogruppo che assumeva apixaban [7]. La percentuale sensibilmente più elevata di pazienti sotto-trattati, presente nello studio in esame, rispetto ai due citati, pone l’attenzione sulla tendenza, comune in Asia, di sotto-dosare i NOACs, probabilmente dovuta al maggior rischio emorragico presente nella popolazione asiatica [4]. Lo studio, quindi, dimostra che, anche nella popolazione asiatica, il sotto-dosaggio di NOACs si associa ad un aumento del rischio di ictus ischemico e di tromboembolismo pari al 59% se paragonato alla terapia appropriata con NOACs e al 46% se paragonato al warfarin. Tale aumento del rischio trombo-embolico, particolarmente evidente per rivaroxaban ed apixaban, non si osservava nei pazienti che assumevano dabigatran ed edoxaban sottodosati. Questi dati concordano con altri studi che hanno evidenziato che l’utilizzo del dabigatran 110 mg bid, al di fuori delle indicazioni delle linee guida, ha una efficacia simile al dosaggio “on-label” di dabigatran o di warfarin [8]. Per quanto riguarda l’edoxaban, il fatto che in questo studio non si assisteva ad un incrementato rischio trombo embolico dei pazienti sotto-trattati rispetto a quelli in terapia appropriata o a quelli in warfarin, potrebbe essere dovuto, secondo gli autori, alla scarsa numerosità della coorte in terapia con edoxaban.
Tra le limitazioni sottolineate dagli autori bisogna menzionare certamente
- il fatto che lo studio sia un retrospettivo;
- che sia stato condotto con disegno “intention to treat”, e quindi non tiene conto di possibili cambiamenti del dosaggio dei NOACs;
- che mancava un metodo di valutazione univoco per misurare il peso corporeo e la creatinina sierica dei pazienti;
- che i dati provenivano solo dal sistema CGMH, con possibilità di sottostimare gli accessi presso altre istituzioni sanitarie.

Conclusioni
Gli autori hanno evidenziato che circa 3 pazienti su 10 affetti da FA, arruolati in questo studio, erano trattati con un dosaggio di NOACs inferiore a quello indicato, con un aumentato rischio di ictus ischemico e tromboembolismo, senza un reale beneficio in termini di sanguinamenti maggiori. I pazienti trattati con NOACs sovra dosati, di contro, presentavano un sensibile incremento del rischio emorragico senza un guadagno in termini di rischio trombo embolico. Di conseguenza i dati confermano che, anche nella popolazione asiatica ad elevato rischio di sanguinamento, i NOACs devono essere prescritti al dosaggio appropriato, consigliato dai trial clinici e dalle linee guida.

Figura 2. Rischio di ischemia (stroke o embolia sistemica) e di sanguinamento nei pazienti trattati con sovradosaggio o sottodosaggio di ciascun NOAC con relative percentuali di over o undertreatment. Sono mostrati solo i valori di aHR statisticamente significativi.

Fig. 2

VFG: velocità di filtrazione glomerulare aHR: Adjusted Hazard Ratio NS: non significativo

Bibliografia
1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893-2962.
2. Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K AntagonistOral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Cardiol 2016;68:2597-2604.
3. Chan YH, See LC, Tu HT, et al. Efficacy and Safety of Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, and Warfarin in Asians With Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc 2018;7.
4. Chan YH, Lee HF, Chao TF, et al. Real-world Comparisons of Direct Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Asian Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation: a Systematic Review and Meta-analysis. Cardiovasc Drugs Ther 2019;33:701-710.
5. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018;39:1330-1393.
6. Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, et al. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation - the J-ROCKET AF study. Circ J 2012;76:2104-2111.
7. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, Gersh BJ, Noseworthy PA. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol 2017;69:2779-2790
8. Lee KH, Park HW, Lee N, et al. Optimal dose of dabigatran for the prevention of thromboembolism with minimal bleeding risk in Korean patients with atrial fibrillation. Europace 2017;19:iv1-iv9

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