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Guidance on Short-Term Management of Atrial Fibrillation in Coronavirus Disease 2019

Rattanawong P, Shen W, El Masry H, Sorajja D, Srivathsan K, Valverde A, Scott LR.
J Am Heart Assoc. 2020 Jul 21;9(14):e017529.

Recensione e approfondimento a cura di Luigi Pollarolo* e Filippo Zilio**
*Comitato esecutivo Area Giovani ANMCO
**Co-chairperson Area Giovani ANMCO

Messaggi chiave:
- La Fibrillazione Atriale è una delle aritmie più frequentemente riscontrate nei pazienti affetti da Covid-19.
- I farmaci utilizzati per il trattamento del COVID-19 appartengono a diverse classi farmacologiche, caratterizzate sia da meccanismi di azione molti differenti tra loro sia da peculiarità a livello farmacocinetico e farmacodinamico che possono determinare differenti tipi di interazioni con i farmaci antiaritmici e i farmaci anticoagulanti utilizzati nei pazienti affetti da fibrillazione atriale.
- Sussistono diverse pericolose interazioni farmacologiche tra i farmaci antiaritmici e quelli utilizzati nel trattamento del COVID-19. Queste interazioni sono correlate prevalentemente, ma non solo, all’allungamento dell’intervallo QT, per questo motivo devono essere presi in considerazione regolari controlli elettrocardiografici e monitoraggio telemetrico.
- In generale, nei pazienti senza scompenso cardiaco per il controllo della frequenza possono essere utilizzati i beta-bloccanti o i calcio antagonisti, mentre nei pazienti con scompenso cardiaco acuto la scelta tende a ricadere sulla digossina con monitoraggio dei valori ematici del farmaco.
- Per il controllo del ritmo, la flecainide è il farmaco più indicato nei pazienti senza cardiopatia strutturale, mentre nei pazienti con coronaropatia, scompenso cardiaco o miocardite la scelta cadrà su amiodarone (tenendo comunque presente il rischio di interazioni maggiori) salvo l’utilizzo concomitante di lopinavir/ritonavir o fingolimod.
- Nei pazienti in terapia con lopinavir/ritonavir o fingolimod e coronaropatia, scompenso cardiaco o miocardite, per il controllo del ritmo si possono utilizzare la dofetilide o la cardioversione elettrica; un’alternativa nei pazienti con coronaropatia in terapia con lopinavir/ritonavir è anche il sotalolo.

Introduzione
Il Covid-19 (Coronavirus Disease 19) è una malattia infettiva respiratoria causata dal virus SARS-CoV-2, appartenente alla famiglia dei Coronavirus (1). Tale patologia comporta delle implicazioni significative per il trattamento dei pazienti affetti da cardiopatia, in quanto presentano un aumentato rischio di morbilità e mortalità e possono sviluppare molteplici complicanze cardiovascolari dirette e indirette quali, ad esempio, danno miocardico acuto, miocardite, aritmie (in particolar modo la Fibrillazione Atriale) e tromboembolia venosa;
inoltre, la risposta dei singoli pazienti al Covid-19 sembra rendere difficoltose le procedure di pre-triage nei pazienti affetti da patologie cardiovascolari ed è stato rilevato come le terapie per il trattamento del Covid-19, che sono ancora oggetto di studio, possano avere effetti collaterali a livello cardiovascolare (2-3) e, in alcuni casi, un effetto pro-aritmico (4).L'obiettivo di questa review è quello di fornire una guida pratica per la gestione dei pazienti affetti da Covid-19 che presentano una concomitante Fibrillazione Atriale, che costituisce la più comune aritmia cardiaca evidenziata nei pazienti critici (3), basandosi sulle caratteristiche farmacologiche dei farmaci per il trattamento dell’infezione da Covid-19, dei farmaci antiaritmici e degli anticoagulanti (FIGURA 1).

FIGURA 1. Principali meccanismi di interazione dei farmaci utilizzati per la cura del Covid-19 con gli anticoagulanti orali e con i farmaci antiaritmici

Fig. 1

Fibrillazione atriale nei pazienti affetti da COVID-19
In un elevato numero di pazienti affetti da Covid-19 è stata rilevata la presenza concomitante di fibrillazione atriale. In uno studio italiano di coorte, in cui sono stati messi a confronto 53 pazienti con storia di cardiopatia e 46 pazienti senza alcuna storia di cardiopatia, tutti ricoverati in regime ospedaliero in seguito ad infezione da Covid-19, è stata osservata la presenza di fibrillazione atriale nel 19% del totale e nel 36% dei pazienti affetti da cardiopatia; inoltre, si è rilevata un’incidenza maggiore di fibrillazione atriale nei pazienti deceduti (42,1% vs 32,5%) (5). In un secondo studio italiano è stata evidenziata la presenza di fibrillazione atriale nel 75% dei pazienti geriatrici ricoverati per infezione da Covid-19 (6).
Si è inoltre evidenziato come la fibrillazione atriale possa associarsi ad un aumento della mortalità e della morbilità nei pazienti che presentano una miocardite acuta durante infezione da Covid-19 (2-7). Una forte associazione tra uno stato infiammatorio e la fibrillazione atriale è stata già evidenziata in precedenza. Infatti, la fibrillazione atriale è, strettamente correlata alla presenza di stress ossidativo del miocardio e all'aumento delle citochine infiammatorie quali l'interleuchina plasmatica (IL6) e la proteina C-reattiva (PCR) (8).

Meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici nell’emergente farmacoterapia per il COVID-19

Idrossiclorochina e Clorochina

Idrossiclorochina e Clorochina, studiate in vitro e in modelli animali, hanno dimostrato di possedere un effetto antivirale, andando ad alterare il pH endosomiale ed interferendo sulla glicosilazione dei recettori cellulari del SARS-COV-2 (9). Al di fuori delle osservazioni in vitro, tuttavia, i dati attualmente disponibili non consentono di evidenziare con sicurezza l’efficacia di tali farmaci nella profilassi dell’infezione da SARS-CoV-2 (10 – 11).
Questi farmaci vengono metabolizzati dal citocromo P (CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 e CYP 1A1), sono inibitori del Citocromo P2D, possiedono una lunga emivita e presentano un grande volume di distribuzione (12). Da un punto di vista pro-aritmico, sono in grado di bloccare i canali del potassio Ikr, determinando un allungamento dell’intervallo QT che favorisce l’insorgenza di episodi di torsione di punta, soprattutto se associati ad altri farmaci che determinano anch’ essi un allungamento del QT o se somministrati a pazienti con affetti da sindrome del QT lungo (2).
Macrolidi
L’Azitromicina viene attualmente impiegata nel trattamento delle sovrapposizioni batteriche che possono presentarsi in concomitanza con la polmonite da Covid-19: infatti, sebbene nelle prime fasi della pandemia sia stata evidenziata l’efficacia di tale farmaco nel trattamento dell’infezione da Covid-19, soprattutto se in combinazione con l’Idrossiclorochina (13), allo stato attuale non vi sono forti evidenze scientifiche a supporto del suo utilizzo da sola o in associazione ad altri farmaci nel trattamento specifico (14). Da un punto di vista aritmologico, l’Azitromicina determina un allungamento del tratto QT, bloccando i canali del potassio Ikr. Inoltre, a differenza di altri Macrolidi, non inibisce il citocromo P3A4, invece può interagire con i farmaci anticoagulanti inibendo la glicoproteina P (15).
Terapia antivirale
Il Lopinavir e il Ritonavir sono due farmaci antivirali inibitori delle proteasi, utilizzati in associazione per il trattamento dell’infezione da Covid-19. Il primo viene metabolizzato dal CYP3A4, mentre il secondo è un forte inibitore del CYP3A4; per tali motivi, l’associazione di questi due farmaci è in grado di determinare una forte interazione con i farmaci antiaritmici. Inoltre, il Ritonavir costituisce anche un potente inibitore della glicoproteina P e potrebbe, quindi, interagire con i farmaci anticoagulanti (16).
Un’altra tipologia di farmaci antivirali sperimentata nel trattamento dei pazienti affetti da Covid-19 è rappresentata dagli analoghi nucleotidici inibenti l’RNA polimerasi RNA-dipendente. A tale classe appartengono farmaci quali il Remdesivir (analogo dell’ Adenosina), che viene metabolizzato tramite idrossilasi e parzialmente metabolizzato dai Citocromi CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4 e con il quale non sono state evidenziate interazioni farmacologiche per la sua rapida clearence (17), la Ribavirina (analogo della Guanosina), metabolizzato da una fosforilazione non organica ed escreto per via renale senza il metabolismo da parte di un citocromo e con cui sono state evidenziate interazioni con farmaci anticoagulanti (con aumento dei valori di INR quando usato con il dicumarolico) (18) e il favipiravir (analogo della Purina) metabolizzato da ossidasi ed escreto per via urinaria, con cui non sono state evidenziate significative interazioni farmacologiche (2 – 19).
Infine, è stato dimostrato come anche l’Interferone possa avere un’azione antivirale, interferendo sulla replicazione virale e stimolando il sistema immunitario. Questa citochina viene degradata da enzimi lisosomiali ed è escreta attraverso le urine (20). La somministrazione di questo farmaco può determinare complicanze cardiache quali infarto miocardico acuto, cardiomiopatia e ipotensione; non sono invece note interazioni con i farmaci antiaritmici (2).
Inibitori dell’Interleuchina
I pazienti affetti da Covid-19 e in gravi condizioni generali presentano elevati livelli di citochine infiammatorie come le interleuchine, i fattori di crescita per i granulociti e i neutrofili e il TNFAlfa. Nel trattamento dell’infezione da Covid-19, si è provato ad utilizzare gli inibitori delle interleuchine al fine di ridurre il carico infiammatorio di questi pazienti, con risultati positivi in termini di sopravvivenza. Tuttavia, non esistono ancora trials randomizzati in grado di confermare con certezza l’efficacia di questi farmaci (21).
Tocilizumab e sarilumab sono inibitori dell’interleuchina-6, mentre il pirferidone inibisce l’interleuchina beta-1 e l’interleuchina-4. Allo stato attuale, non sono noti effetti avversi cardiovascolari, né interazioni con i farmaci antiaritmici da parte di tali farmaci. Il pirferidone, è metabolizzato dal CYP1A2 ed escreto per via renale (22); l’amiodarone, essendo un inibitore del CYP1A2 potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche del pirferidone.
Anticorpi Monoclonali
Sono attualmente in corso studi relativi all’efficacia di alcuni anticorpi monoclonali che sembrerebbero in grado di inibire le Citochine infiammatorie nel trattamento del Covid-19 (Bevacizumab; Eculizumab e Lenzilumab) (23). Questi anticorpi metabolizzati dal reticolo endoteliale non sembrano avere interazioni con i farmaci antiaritmici; il loro più comune effetto avverso cardio-vascolare è rappresentato dall’ipertensione arteriosa; inoltre il bevacizumab può causare tossicità miocardica diretta ed eventi tromboembolici, mentre l’eculizumab può causare edema periferico e tachicardia (2).
Immunosoppressori
Il metilprednisone è un farmaco antinfiammatorio metabolizzato dal CYP3A4 ed è escreto per via renale. Non sono state evidenziate interazioni con i farmaci antiaritmici (24).
Il fingolimod è un farmaco immunosoppressore metabolizzato dal CYP4F2 epatico ed escreto attraverso la via gastro-intestinale ed è in grado di inibire la migrazione cellulare dei linfociti, modulando i recettori della sfingosina-1-fosfato. Attualmente, il suo utilizzo è indicato per il trattamento della Sclerosi Multipla ed è in sperimentazione per il trattamento del Covid-19 (25). Il fingolimod è in grado di bloccare i canali l-type per il calcio determinando un allungamento degli intervalli PR, RR e QT ed è inoltre in grado di attivare i canali del potassio acetil-colina dipendenti a livello del nodo seno-atriale inducendo bradicardia (26). Nella pratica clinica, il fingolimod non è raccomandato nei pazienti con un recente infarto miocardico acuto, scompenso cardiaco acuto, ictus, blocco atrio-ventricolare di alto grado, intervallo QT superiore a 500 millisecondi e in associazione a farmaci antiaritmici di classe IA e classe III (27).

Antiaritmici ed interazioni con la terapia contro covid-19
E’ noto che i farmaci antiaritmici presentano un rischio pro-aritmico, rischio spesso correlato all’allungamento del QT, soprattutto nel contesto di interazioni farmacologiche che, pertanto, è opportuno conoscere. Tra i farmaci utilizzati per COVID-19, diversi possono essere fonte di interazione, tramite blocco del canale IKr, inibizione dei citocromi, e inibizione della glicoproteina P. Da segnalare comunque che uno dei farmaci attualmente più utilizzati, il remdesivir, non presenta significative interazioni con i farmaci antiaritmici (28)
Antiaritmici di classe IA
La chinidina, farmaco che prolunga il QT, è metabolizzata dal citocromo CYP3A4, pertanto la sua concentrazione plasmatica può essere modificata dagli induttori di questo citocromo (Tocilizumab, Sarilumab) e dagli inibitori (Lopinavir/Ritonavir) (29). Anche la disopiramide è metabolizzata dal CYP3A4 (29), mentre la procainamide è metabolizzata dal CYP2D6, di cui tocilizumab e sarilumab sono induttori.
Tutti questi 3 farmaci antiaritmici, oggi in realtà raramente utilizzati a causa dei loro effetti collaterali, bloccano i canali IKr. Considerato che anche clorochina, idrossiclorochina, azitromicina e fingolimod bloccano gli stessi canali, un uso concomitante di questi farmaci (soprattutto del fingolimod) e degli antiaritmici di classe IA può comportare un prolungamento dell’intervallo QT (30), che pertanto deve essere monitorato nel tempo.
Antiaritmici di classe IC
Flecanide e propafenone sono metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6 (31), pertanto, il QT deve essere monitorato quando a questi farmaci sono associati induttori del CYP2D6 quali clorochina, idrossiclorochina, azitromicina, Lopinavir/Ritonavir. In particolare, l’ECG deve essere eseguito prima dell’avvio della terapia e dopo 6 ore dalla prima dose; inoltre è raccomandato il monitoraggio elettrocardiografico telemetrico. Opportuno inoltre escludere, prima dell’utilizzo di questi antiaritmici, miocardite o scompenso cardiaco che possono essere conseguenti al COVID-19. Il fingolimod, invece, aumenta il rischio di bradicardia e di blocchi atrio-ventricolari bloccando i canali del Calcio L-type e quelli del Potassio acetilcolino-dipendenti (27).
Antiaritmici di classe II
I beta-bloccanti sono stati proposti come farmaci di prima linea per il controllo della frequenza ventricolare in corso di fibrillazione atriale in pazienti affetti da COVID-19 (32), soprattutto il metoprololo (per os o endovenoso) e l’esmololo (solo endovenoso). Tuttavia, l’associazione con Lopinavir/Ritonavir può comportare allungamento dell’intervallo PR e blocchi atrio-ventricolari di secondo e terzo grado (16, 33). Considerato che metoprololo e carvedilolo sono metabolizzati dal CYP2D6, la somministrazione contemporanea di inibitori di questo citocromo (Lopinavir/Ritonavir, Clorochina e Idrossiclorochina) può potenziarne gli effetti (34). In ogni caso, i beta-bloccanti devono essere evitati in caso di scompenso acuto o di broncospasmo.
Antiaritmici di classe III
L’amiodarone è stato proposto come farmaco di scelta sia per il controllo del ritmo che per il controllo della frequenza nei pazienti affetti da COVID-19 con scompenso cardiaco o tendenza all’ipotensione (32, 36). Tuttavia, devono essere sempre tenuti in considerazione gli effetti tossici epatici, tiroidei e polmonari; quest’ultimo aspetto potrebbe essere particolarmente rilevante nei pazienti con polmonite severa da COVID-19 sottoposti a ventilazione meccanica prolungata. L’allungamento del QT conseguente alla terapia con amiodarone può essere accentuato da Clorochina, Idrossiclorochina o Macrolidi, e soprattutto da Lopinavir/Ritonavir.
Di limitata utilità nei pazienti affetti da COVID-19 è invece il dronedarone, dal momento che presenta interazioni farmacologiche simili a quelle dell’amiodarone (33) ed è inoltre controindicato nei pazienti con scompenso cardiaco o disfunzione del ventricolo sinistro (36). Il problema dell’allungamento del QT limita anche l’uso della Dofetilide, mentre l’Ibutilide potrebbe essere un’opzione per la cardioversione farmacologica di una FA sintomatica ad insorgenza acuta.
Anche in caso di utilizzo del sotalolo deve essere tenuto in considerazione il rischio di allungamento del QT; tuttavia, il sotatolo è escreto dai reni e non presenta interazioni farmacologiche a livello dei citocromi epatici (37). Una potenziale tossicità potrebbe essere conseguente all’effetto nefrotossico di Lopinavir/Ritonavir.
In ogni caso, tutti i farmaci antiaritmici di classe III sono controindicati nei pazienti in terapia con fingolimod per il rischio di allungamento del QT e di torsione di punta (27).
Classe IV
I calcio-antagonisti non-diidropiridinici (Verapamil e Diltiazem) sono utilizzati nel controllo della frequenza nei pazienti senza scompenso cardiaco o riduzione della frazione d’eiezione del ventricolo sinistro (38-39). Il diltiazem è metabolizzato dai citocromi CYP2C19 e CYP3A4 ed è inibitore della Glicoproteina P. Pertanto, la concentrazione di questo farmaco può essere aumentata in caso di assunzione contemporanea di Lopinavir/Ritonavir che è inibitore del CYP3A4 (con conseguente rischio di blocco atrio-ventricolare completo) (33, 40), mentre l’assunzione di diltiazem può causare incremento della concentrazione plasmatica di Azitromicina (substrato della Glicoproteina P) con rischio di allungamento del QT e di torsione di punta (41).
Digossina
La digossina può essere utilizzata per il controllo della frequenza nei pazienti affetti da scompenso cardiaco o con valori pressori tali da non consentire l’utilizzo di beta-bloccanti o calcio-antagonisti. Essendo questo farmaco un substrato della Glicoproteina P, ne è opportuno un monitoraggio dei valori ematici in caso di terapia con Lopinavir/Ritonavir che è inibitore della Glicoproteina P (16, 42). Per i pazienti invece in terapia con Digossina e Fingolimod sono opportuni controlli elettrocardiografici e monitoraggio telemetrico, dal momento che sussiste il rischio di bradicardia e di allungamento del QT (27).
In conclusione, si riporta in TABELLA 1 uno schema delle principali interazioni farmacologiche per quanto riguarda i farmaci utilizzati nel controllo della frequenza; in TABELLA 2, invece, si riportano le principali interazioni farmacologiche per quanto riguarda i farmaci utilizzati nel controllo del ritmo.

TABELLA 1 Principali interazioni farmacologiche dei farmaci utilizzati nel controllo della frequenza
Tab. 1Legenda: 0: nessuna interazione documentata; 1: interazione minore; 2: interazione moderata; 3: interazione maggiore; Casella nera: associazione da evitare.

TABELLA 2 Principali interazioni farmacologiche dei farmaci utilizzati nel controllo del ritmo

Tab. 2Legenda: 0: nessuna interazione documentata; 1: interazione minore; 2: interazione moderata; 3: interazione maggiore; Casella nera: associazione da evitare.

Farmaci anticoagulanti e terapia del COVID-19
Diversi studi osservazionali hanno evidenziato come il COVID-19 sembri predisporre i pazienti a trombosi sia arteriosa che venosa, con eventi acuti che spesso complicano il decorso dei pazienti ospedalizzati, soprattutto in terapia intensiva. L’effetto protrombotico è attribuito allo stato infiammatorio, alla disfunzione endoteliale, all’attivazione piastrinica e alla stasi ematica (43). Sulla base di questi dati, sono attualmente raccomandati eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare, o fondaparinux a dosaggio profilattico nei pazienti ospedalizzati affetti da COVID-19, per tutta la durata dell’ospedalizzazione e per 1-2 settimane dopo la dimissione, nonché in pazienti non ospedalizzati in caso di fattori di rischio trombotici (44).
Tutti i farmaci anticoagulanti orali presentano significative interazioni farmacologiche con i farmaci utilizzati nei pazienti affetti da COVID-19: apixaban e rivaroxaban sono metabolizzati dal CYP3A4 (di cui Lopinavir/Ritonavir è un forte inibitore e Azitromicina un debole inibitore) (2, 45); tutti i 4 anticoagulanti diretti sono substrati della Glicoproteina P (di cui Lopinavir/Ritonavir e Azitromicina sono inibitori) (46-48); azitromicina potenzia l’effetto del warfarin, di cui invece Ribavirina, Lopinavir/Ritonavir, Tocilizumab, Sarilumab riducono l’effetto, e di cui gli steroidi possono incrementare la biodisponibilità (18, 49-50).
Pertanto, considerate le indicazioni sulla prevenzione dei fenomeni trombotici e l’assenza di interazioni farmacologiche, l’eparina è da considerarsi l’anticoagulante di scelta nei pazienti affetti da COVID-19 ospedalizzati, nel breve termine. Dopo la dimissione, il passaggio agli anticoagulanti diretti è possibile se non associati a Lopinavir/Ritonavir mentre, in caso di utilizzo del warfarin, è opportuno uno stretto controllo dell’INR.
Peraltro, un recente studio in vitro attualmente in “preprint” (non ancora quindi sottoposto a peer-review al momento in cui viene redatto questo contributo) evidenzia che nell’ingresso del virus SARS-CoV-2 nella cellula potrebbe essere coinvolto l’eparan solfato della superficie cellulare. Pertanto, l’eparina o suoi derivati potrebbero avere anche una funzione terapeutica di inibizione dell’adesione del virus alla cellula (51).
In conclusione, nella gestione della fibrillazione atriale in corso di COVID-19, è fondamentale valutare sia gli aspetti cardiologici che la terapia complessiva del paziente, al fine di individualizzare il trattamento in modo ottimale.

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Guidance on Short-Term Management of Atrial Fibrillation in Coronavirus Disease 2019