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Cosa devo sapere sui (DOAC): il nuovo standard della terapia anticoagulante orale

Cosa devo sapere sui (DOAC): il nuovo standard della terapia anticoagulante orale

Approfondimento sui dati direal world evidence disponibili sulla Terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale

Di Mauro Pisano

Background

Gli studi controllati randomizzati (RCT) sono il metodo scientifico più corretto per testare la validità, in termini di efficacia e sicurezza, di un nuovo trattamento o di una nuova procedura.
Come è noto, i trials randomizzati non riflettono in maniera corretta la realtà clinica. Lo scenario di un RCT prevede specifici criteri di inclusione e di esclusione e un rigido protocollo da seguire nel follow-up, situazioni che difficilmente si verificano nella pratica clinica quotidiana.
Una volta raggiunta l’approvazione, il nuovo trattamento diventa disponibile per una larga parte della popolazione che, appunto, presenta spesso caratteristiche differenti rispetto a quella studiata nei trials. Quindi questi dati provenienti dal real world evidence” (RWE) riflettono un mondo assai differente da quello dei trials clinici randomizzati. Questi dati sono complementari a quelli prodotti dai trials e forniscono delle informazioni in grado di valutarne l’efficacia e la sicurezza nella popolazione generale. In effetti i registri e gli studi che forniscono i dati della RWE hanno delle caratteristiche differenti rispetto ai trials registrativi: follow-up di maggiore durata, regimi di trattamento diversi, assunzione di terapie concomitanti, pazienti con età estreme e comorbidità rilevanti.

Valutare un farmaco o una procedura vuol dire considerare in maniera ragionevole e critica l’insieme dei dati che vengono forniti da RCT e da RWE.
Esiste una scala crescente che valuta il rango statistico (e quindi la qualità del dato) di uno studio, che va sempre considerata.
Con tutti i limiti di generalizzazione di un RCT, il rango più elevato spetta ai dati che scaturiscono dagli RCT, seguiti dai dati provenienti dai registri prospettici e quindi dai dati retrospettivi amministrativi.
Occorre evidenziare, per quanto detto in precedenza, che le informazioni che derivano dai RWE sono essenziali per confermare i dati di efficacia e sicurezza a lungo termine e controllare le tendenze in termini di prescrizione, aderenza e dati di farmaco-economia.

La difficoltà nel valutare correttamente RCT e RWE è particolarmente dibattuta in questi ultimi anni. In effetti, nell'ultimo decennio, lo scenario clinico e terapeutico della gestione della fibrillazione atriale (FA) e delle sue complicanze tromboemboliche è radicalmente mutato.
Si è passati dal cercare spasmodicamente i pazienti ad alto rischio tromboembolico da “anticoagulare”, all’individuare i veri pazienti a basso rischio di ictus da non trattare.
Questa nuova stratificazione del rischio, peraltro ancora da ottimizzare, è coincisa con l’avvento degli anticoagulanti diretti (DOAC) che offrono indubbiamente un grosso vantaggio in termini di efficacia, sicurezza e convenienza.

Qualche anno dopo la pubblicazione degli RCT sui DOAC, sono stati avviati diversi registri nazionali e mondiali per valutare se i risultati degli RCT fossero applicabili nella pratica clinica quotidiana.

Nel caso dei DOAC giova brevemente ricordare che i risultati degli RCT rappresentano un cambiamento epocale nella strategia del trattamento di una patologia che ha un enorme impatto in termini di morbilità e mortalità, nonché sulla spesa sanitaria.
I quattro farmaci, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban ed Edoxaban, hanno dimostrato una riduzione dell’endpoint ictus ed embolia sistemica del 19% rispetto al Warfarin (W) con un risultato trainato soprattutto dalla netta riduzione delle emorragie intracraniche e dell’ictus emorragico, ridotti del 51% rispetto a W.
I DOAC, inoltre, valutati complessivamente, hanno ridotto del 14% i sanguinamenti maggiori extracranici. Questo punto va evidenziato in quanto erano presenti delle differenze nei quattro studi.
Apixaban era il farmaco che si comportava meglio con una riduzione del 29% dei sanguinamenti maggiori, seguito da Dabigatran alla dose di 110 mg, che riduceva i sanguinamenti del 20% come anche Edoxaban nel braccio 60 mg. Nessuna differenza con Dabigatran 150 mg e Rivaroxaban rispetto al W. Comunque, come è noto, non è possibile fare delle comparazioni dirette in quanto questo presupporrebbe una identità, nei quattro RCT, in termini di profilo di rischio cardioembolico ed emorragico e nella definizione degli endpoints (in particolare le definizioni di bleeding). Questa eterogeneità degli studi compromette la possibilità di fare paragoni tra i risultati dei quattro DOAC. Ad esempio, la definizione di sanguinamento maggiore e minore nell’ARISTOTLE tendeva a sottostimare i sanguinamenti rispetto agli altri tre studi in quanto la definizione, per protocollo, prevedeva il raggiungimento dell’endopoint con dei criteri più restrittivi rispetto alle definizioni utilizzate negli altri tre RCT (chiaramente questo era valido in entrambi i bracci dello studio, il che salvaguarda il risultato complessivo dell’Apixaban in termini di safety).
Alla luce di questi dati e delle possibili differenze in termini di efficacia e sicurezza tra le diverse molecole, risulta ancora più evidente quanto sia necessario saper valutare in modo equilibrato l’insieme dei dati per poter discriminare correttamente un dato confondente da un altro che evidenzi una reale differenza tra le molecole.

Questo articolo non ha la pretesa, di aggiungere niente di nuovo a quanto è noto e facilmente reperibile in letteratura.
Ha invece lo scopo di stimolare in maniera costruttiva ed equilibrata una discussione virtuale sui DOAC che possa sviscerare delle questioni aperte che comunque avranno una soluzione solo quando saranno disponibili dati definitivi provenienti dai registri prospettici.


I registri

Anche nel caso dei registri abbiamo una notevole eterogeneità.
1) Registri nazionali (Svedese e Danese). Sono database real-time dove ogni paziente arruolato viene seguito con un preciso follow-up dove vengono riportate variabili cliniche e demografiche e viene segnalata in maniera rigorosa la causa della eventuale morte.
2) Registri internazionali promossi da Società scientifiche come ad esempio l’EORP-AF, avviato dalla Società Europea di Cardiologia (ESC).
3) Registri sponsorizzati da aziende operanti nel settore: GLORIA-AF, GARFIELD-AF e PREFER-AF.
4) Registri che includono dati ambulatoriali (ORBIT-AF)
5) Registri prospettici (XANTUS)
6) Registri amministrativi retrospettivi.

I dati RWE provengono soprattutto da database assicurativi e, come detto, riflettono quanto accade realmente nella pratica clinica quotidiana. La grande utilità dei dati provenienti dalla RWE consiste quindi nel fornire al medico, ai pazienti e anche ai responsabili della spesa sanitaria, la conferma della bontà del nuovo trattamento che può essere prescritto non solo nel subset ristretto degli RCT ma anche in larga scala.
Ci sono una serie di importanti limitazioni da considerare quando analizziamo i dati della RWE. Alcuni di questi limiti possono essere subdoli o difficili da valutare se ci si basa solo sulle caratteristiche cliniche e demografiche. Per correggere questi “difetti” di base e rendere bilanciati i dati, sono necessarie delle correzioni che comunque lasciano dei residui confondenti.
Nei database amministrativi relativi alle assicurazioni sanitarie vengono inclusi pazienti con profili di rischio molto diversi. Quindi se si intende fare un’analisi comparativa equa, è necessaria una corrispondenza rigorosa tra i gruppi di pazienti sottoposti ai trattamenti.

Ad esempio, nello studio A comparison of the safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system, condotto sui veterani americani, che confrontava il W contro il Dabigatran, quest’ultimo veniva prescritto più frequentemente ai pazienti più giovani e con meno comorbidità rispetto al W, svelando quindi un pattern prescrittivo che costituisce un dato confondente che va corretto nell’analisi statistica.
Negli RWE, inoltre, c’è una effettiva incapacità nel controllare l’assunzione concomitante di farmaci, le misurazioni precise di variabili cliniche che potrebbero influenzare l’esito finale di una data situazione clinica. A questo proposito vanno evidenziate soprattutto due variabili: il TTR come misura della corretta anticoagulazione con assunzione di W e soprattutto la velocità di filtrazione glomerulare renale (GFR), indicatore della funzione renale, non sempre disponibile nei dati amministrativi.
Lo sforzo statistico necessario per equilibrare o “pesare” due popolazioni differenti conduce ad una riduzione della numerosità della popolazione esaminata. Per questo motivo è necessario avere dei database con un gran numero di pazienti.
Inoltre, le differenze, per quanto riguarda gli endpoints che normalmente vengono misurati, tra i vari DOAC, sono minime. Per questo motivo la dimensione del campione deve essere commisurata a queste differenze minime.
Lo strumento statistico che viene utilizzato per equilibrare due popolazioni differenti è il propensity score. Questo in quanto i dati che risultano dai database sanitari (esempio: Medicare) provengono da survey o da dati amministrativi. Negli RCT la randomizzazione garantisce che tutti i pazienti abbiano uguale probabilità di ricevere lo stesso trattamento, quindi i pazienti vengono scelti in maniera uniforme e bilanciata per quanto riguarda sesso, età, condizioni socio-economiche, presenza di condizioni croniche e via dicendo. Grazie al processo di randomizzazione è possibile stimare l’effetto medio del trattamento. 
Nei dati osservati e non generati da un processo di randomizzazione, le caratteristiche basali dei gruppi analizzati possono essere completamente sbilanciate. 
In un recente studio retrospettivo che valutava gli eventi tra gruppi di pazienti che assumevano una bassa dose di Apixaban, Rivaroxaban o Dabigatran, i pazienti trattati con Apixaban avevano un rischio tromboembolico decisamente più elevato rispetto agli altri due. È stato pertanto necessario bilanciare i dati con il propensity score per avere tre gruppi di popolazioni con lo stesso profilo di rischio. 
Quindi il propensity score permette di creare gruppi di pazienti con simile probabilità di ricevere un trattamento e rappresenta lo strumento statistico più utilizzato per ridurre bias nel confronto tra gruppi negli studi.

Registri internazionali sponsorizzati dalle aziende

Anche in questi registri abbiamo notevoli differenze che potrebbero avere un ruolo rilevante qualora, in futuro, si dovessero confrontare i dati di efficacia e sicurezza dei diversi DOAC.
Ad esempio, alcuni criteri di inclusione sono differenti. Nel GLORIA-AF e nel GARFIELD-AF, è previsto l’arruolamento solo per le FA di nuova insorgenza (<6 settimane per GARFIELD-AF e <3 mesi per GLORIA-AF). Nel PREFER-AF il limite è <12 mesi con aritmia rilevata anche tramite interrogazione di un device.
PREFER-AF ORBIT-AF permettono anche l’arruolamento di pazienti con FA valvolare, mentre per GARFIELD-AF non è previsto l’uso di scores di rischio.
Indubbiamente questi registri hanno il merito di fotografare in maniera accurata il pattern prescrittivo, l’aderenza e il sotto-trattamento dei pazienti in tutte le aeree del mondo.
Il fatto che alcuni di questi studi prevedano diverse fasi di arruolamento, permette loro di rilevare l’impatto che i DOAC hanno avuto nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale. Ad esempio l’analisi dei dati del GLORIA-AF dimostra come almeno l’85% dei pazienti ha un CHADSVASC ≥ 2; che è in riduzione la quota dei pazienti non trattati grazie all’uso crescente dei DOAC; che in alcune regioni del pianeta rimane alto il numero di pazienti non trattati (Asia), inoltre, nel particolare caso del dabigatran, è stato rilevato che in due anni di follow-up si è avuto una bassa incidenza di sanguinamenti maggiori (1.1%) e di ictus (0.6 % annuo) Figura 1.
Questi registri dovrebbero essere utilizzati per promuovere l’uso estensivo dell’anticoagulazione nei pazienti a rischio nei quali la mortalità a lungo termine rimane elevata.





Figura 1 - Il registro GLORIA-AF. Evidenziati, in particolare, i tassi annui di stroke e di sanguinamenti maggiori



Registri non sponsorizzati

EORP-AF (Europa, ESC).
PINNACLE (USA, America College of Cardiology).
J-RHYTHM Registry (Giappone).

Sono registri che hanno arruolato pazienti prevalentemente in era pre-DOAC e hanno dimostrato bassi tassi di anticoagulazione e pratiche scorrette come la sospensione della terapia dopo l’assenza di recidive cliniche o la tendenza (nota) alla terapia con antiaggreganti nei pazienti ad elevato rischio con una quota rilevante di pazienti anticoagulati con CHADS=0.
Fondamentalmente sono stati superati dai registri sponsorizzati.


Registri Prospettici

XANTUS
(Figura 2)
È uno studio prospettico osservazionale che ha arruolato 6784 pazienti con una età media 71.5 anni e un CHADS2 score medio =2, condotto con lo scopo di valutare la sicurezza nel mondo reale di Rivaroxaban. 
Il 10% dei pazienti aveva l’indicazione alla bassa dose di Rivaroxaban per la presenza di un GFR < 50 ml/min.
Fondamentalmente il valore dello studio, che va considerato di alto rango statistico(comitato esterno per l’assegnazione degli eventi con endpoints predefiniti), è dato dalla conferma che il dato di safety legato all’incidenza di sanguinamenti è correlato con il profilo di rischio del paziente. In altri termini tanto più il paziente è “fragile” tanto più è alto il rischio di sanguinamento. Questo fatto ha delle notevoli implicazioni e potrebbe spiegare il motivo per cui nel ROCKET-AF, trial caratterizzato da una popolazione con una CHADS decisamente più elevato rispetto al RELY e ARISTOTLE, fosse presente un tasso di sanguinamento maggiore. XANTUS ha anche dimostrato che l’80% dei pazienti ha mantenuto nel tempo il trattamento con Rivaroxaban.
Il limite principale dello studio è che non è presente nessun confronto (braccio singolo) con la conseguente conoscenza del trattamento in uso. Ma, come detto in precedenza, l’elevato rango statistico garantisce la qualità del dato e quindi anche l’efficacia e la sicurezza del trattamento, suggerendo che le differenze in termini di bleeding scaturite dagli RCT erano correlata al maggior profilo di rischio dei pazienti arruolati.

Figura 2 - Profilo di rischio/beneficio di Rivaroxaban nella fibrillazione atriale nello XANTUS e nel ROCKET-AF.
ES, embolia sistemica; GI, gastrointestinale; ICH, emorragia intracranica.

J-ROCKET AF study. Studio clinico randomizzato di fase III giapponese. Rivaroxaban a bassa dose (15 mg) vs W, punteggio CHADS medio = 3.25. 
L’incidenza annua di sanguinamenti maggiori è del 3%, peggio rispetto allo Xantus, dove la maggior parte dei pazienti assumeva una dose di 20 mg ma aveva un profilo di rischio inferiore rispetto ai pz arruolati nel J-ROCKET. Questo dato conferma ancora una volta che il sanguinamento dei pazienti dipende dalla fragilità degli stessi.


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Figura 3 - J-ROCKET. I sanguinamenti maggiori correlano con il profilo di rischio dei pazienti e sono coerenti con lo studio ROCKET-AF e lo XANTUS.     PRBC= Unità di sangue intero

Il registro di Dresda, è un registro prospettico e osservazionale condotto in Germania.
Lo scopo era quello di valutare i pattern di trattamento, l’efficacia e la sicurezza nel contesto di un real world gestito da un network di medici di base. I pazienti arruolati con Rivaroxaban erano 1204. La media del follow-up era di 792 giorni; gli endpoints erano TIA/ictus/embolia sistemica. Nella Figura 4 sono riportati i dati di efficacia e di safety confrontati con quelli del ROCKET-AF. Come ulteriore dato, va evidenziato che lo studio ha confermato l’assenza della necessità di bridge con eparina e la corretta della sospensione per brevi periodi del DOAC in caso di procedura chirurgiche.

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Figura 4 - Registro DRESDA. Endpoints di efficacia e sicurezza in confronto con il ROCKET-AF


Studi retrospettivi

UNITED STATES DEPARTEMENT OF DEFENSE POST-MARKETING SAFETY SURVEILLANCE STUDY (US DOD PMSS)

Studio osservazionale che ha valutato i sanguinamenti maggiori e minori, ICH, fatali e gastrointestinale (GI) su dei dati provenienti da una casistica di 27.467 pazienti trattati con Rivaroxaban con un follow up di 455 giorni.
Pur con dei limiti legati all’analisi retrospettiva, e in particolare alla difficoltà di abbinare il nesso causale tra esposizione al farmaco e sanguinamento, e alla diversa definizione dei sanguinamenti tra ROCKET-AF e studio in esame, viene confermata la coerenza della correlazione tra altro profilo di rischio (inteso come CHADS) e rischio di sanguinamento.


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Figura 5 - Sanguinamenti e profilo di rischio


Real-Life Evidence of stroke prevention in patients with atrial Fibrillation-The RELIEFstudy. Analisi retrospettiva tedesca basata da dati provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche di 2078 pazienti con FA, inclusi nell’IMS Disease Analyzer database che assumevano Rivaroxaban o W come pazienti naive. Lo scopo è stato confrontare Rivaroxaban vs W L’endpoint è un combinato di TIA, ictus, infarto del miocardio, emorragia intracranica comprese le subaracnoidee (quest’ultimo, dato alquanto anomalo in quanto non valutato negli altri studi). L’incidenza dell’endpoint primario è stata significativamente inferiore nel gruppo Rivaroxaban (vedi Figura 6). In questo caso le due popolazioni studiate sono state confrontate tramite il propensity score. Lo studio ha comunque il grosso limite dell’endpoint combinato in quanto il risultato a favore del R è comunque chiaramente influenzato dalla riduzione della ICH presente con il trattamento di ogni DOAC vs W.




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Figura 6 - Sanguinamenti nello studio RELIEF


Real-World evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISIT-US Study, analisi retrospettiva del database assicurativo US Truven Health MarketScan. Dati che provengono da un database misto comprendenti 62 300 pazienti americani con FA.
Lo scopo era la validazione dei dati di efficacia dei DOAC vs W in un contesto di real world valutando il rapporto rischio-beneficio.
Sono stati valutati pz con CHA2DS2-VASc basale ≥ 2 includendo pazienti in terapia con Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban e Warfarin che avessero assunto il farmaco per almeno tre mesi continuativamente. Endpoint: incidenza di ictus ischemico ed emorragia intracranica.  Venivano confrontati a gruppi paralleli i tre DOAC vs W.
I gruppi venivano resi omogenei tramite il propensity score.

Pazienti: 15.679 vs 15.679                                             4.083  vs  4.083


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Figura 7 - REVISIT-US. Efficacia e sicurezza di Rivaroxaban e Apixaban


Questo studio è rilevante in quanto è un confronto indiretto (DOAC vs AVK) tra i nuovi farmaci.Il dato più importante dello studio è la tendenza verso un eccesso di ictus dimostrata dall’Apixaban, ma vanno rilevate alcune particolarità che limitano il valore del REVISIT-US (Figura 7).
1) Lo studio è retrospettivo e quindi gravato dai limiti di questa metodica d’analisi.
2) Vengono esclusi dallo studio i pazienti ad alto rischio (es.: precedenti TIA/ictus) che sono una grossa fetta dei pazienti che si incontrano nella pratica quotidiana.
3) Breve followup non ben specificato
4) Differenza numerica del campione, soprattutto tra Rivaroxaban e Apixaban
5) Il 15.6% dei pazienti del gruppo Apixaban assumeva la bassa dose (2.5 mg). Non viene segnalato se la dose fosse off label o correttamente assegnata. Questo potrebbe essere un dato importante in quanto i registri internazionali prospettici (GLORIA-AF, ORBIT-AF, etc) evidenziano un eccesso di utilizzo della bassa dose di Apixaban (sino a 8 volte la percentuale di utilizzo nell’ARISTOTLE che era del 4%). Pertanto è probabile che la dose relativamente elevata (15.6%) utilizzata nel REVISIT-US fosse correttamente assegnata in quanto coerente con quanto ci si potrebbe ragionevolmente attendere nella realtà, e potrebbe essere presa in considerazione l’ipotesi che un utilizzo eccessivo e improprio della bassa dose di Apixaban possa associarsi ad un eccesso di ictus che comunque, nello studio in esame non era statisticamente significativo.

Effectiveness and Safety of Dabigratan, Rivaroxaban and Apixaban Versus Warfarin in Non valvular Atrial Fibrillation (X. Yao, Mayo Clinic) Analisi retrospettiva condotta su dati amministrativi di pazienti che afferiscono ad un sistema assicurativo americano privato (OptumLabs Data Warehouse) e pubblico (Medicare).
Partendo da questi dati sono stati formati quattro gruppi di pazienti in trattamento con i tre DOAC disponibili (mancava l’Edoxaban, che in effetti ha pochi dati di real world essendo l’ultimo anticoagulante diretto ad essere presentato sul mercato) e il W.
I confronti sono stati fatti a gruppi paralleli con tre bracci separati. Ogni braccio comprendeva DOAC specifico vs W. 
Il gruppo Apixaban era composto da 7695 pazienti; quello Dabigatran da 14.307 pazienti e il gruppo Rivaroxaban da 16.175 pazienti. I gruppi sono stati bilanciati tramite propensity score. Valutando i dati, Apixaban è associato ad un migliore profilo di efficacia e sicurezza rispetto a W; Dabigatran mostra simile efficacia e migliore sicurezza mentre Rivaroxaban ha risultati simili a W.
Sorprendentemente, analizzando i tre bracci W (e quindi i tre gruppi W differenti), il gruppo dove il W ha un peggior risultato è quello Apixaban vs W (Figure 8-9). Pertanto essendo questa un’analisi indiretta (DOAC vs W) il risultato finale sembra trainato non tanto da una differenza nella riduzione degli eventi di efficacy e safety nei bracci DOAC quanto a una netta riduzione degli eventi nel braccio W che si confronta con Apixaban. Inoltre la casistica proviene da un database assicurativo in larga parte privato; sono inseriti pazienti naive e non; e infine, come in tutti i database amministrativi non è possibile rilevare scrupolosamente le variazioni del GFR.
In conclusione, va evidenziato che ormai, nell’ambito dei limiti già sottolineati insiti nei database retrospettivi, per evitare ulteriori passaggi confondenti (come in questo caso), i confronti tra i DOAC devono essere diretti (DOAC vs DOAC) e prevedere, in particolare per l’Europa, tutti i dosaggi disponibili. Nei database americani, infatti, non è previsto il dosaggio di Dabigatran da 110 mg disponibile invece nel nostro continente.


Figure 8 - 9 - Eccesso di eventi ischemici ed emorragici (%) nel gruppo W vs Apixaban rispetto ai gruppi W contro i restanti DOAC.


Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticogulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity wighthened nationwide cohort study (DANISH)
Alcuni dati di questo registro erano stati pubblicati in precedenza nel 2013, dimostrando la sicurezza del Dabigatran nel mondo reale. In pratica lo studio aveva confermato quelli del Mini-Sentinel (registro retrospettivo americano basato su dati amministrativi) che aveva evidenziato la riduzione dei sanguinamenti intracranici rispetto a W e anche, inaspettatamente, la riduzione del bleeding gastroenterico. I primi dati retrospettivi erano stati necessari dopo i primi warnings americani sulla presunta mancanza di sicurezza del Dabigatran, che si erano susseguiti subito dopo la commercializzazione del farmaco. 
Nel 2016 sono stati pubblicati i dati di una coorte di pz che afferivano a tre registri Danesi (Danish Registry). 
Il numero dei pazienti era di 61678; CHA2DS2-VASc score medio =2.7; naive all’anticoagulazione. I pazienti assumevano W per il 57%; 21% Dabigatran 150 mg bid; 12% Rivaroxaban 20 mg/die e 10% Apixaban 5 mg bid.
Sono stati scelti gli alti dosaggi per avere una casistica omogenea, escludendo così pazienti ultra-anziani e con comorbidità che, invece, sono stati valutati successivamente in un’analisi, sempre retrospettiva, recentemente pubblicata.
In un follow-up medio di quasi 2 anni, Dabigatran e Apixaban sono risultati sovrapponibili a W per la prevenzione dell’ictus ischemico e delle embolie sistemiche; Rivaroxaban ne ha determinato una minore incidenza. Per quanto riguarda il rischio di sanguinamento e morte, Apixaban e Dabigatran sono risultati più sicuri rispetto a W. Vanno segnalate alcune caratteristiche di questo registro: anche se, come i tutti i registri retrospettivi di questo genere, è difficile avere dei dati clinici come GFR e TTR, è noto che il TTR medio dei pazienti trattati con W in Danimarca sia > 70%. Pertanto i dati risultanti da questo registro sono di elevata qualità e non riconducibili a un W poco performante (Figure 10 - 11).



Figura 10 - Registro danese: Efficacia dei tre DOAC in esame


Figura 11 - Sicurezza dei tre DOAC in esame

Effectiveness and safety of reduced doses non-vitaminl K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted natonwide chort study (DANISH)
55644 pazienti sono stati analizzati in questo database. I dati provengono dal Danish Registry e confrontano W. contro Apixaban, Rivaroxaban e Dabigatran somministrati a bassa dose.
Va evidenziato come anche questo sia un dato retrospettivo e pertanto va valutato sotto questa luce, cioè con tutte le limitazioni insite in questo metodo d’analisi statistica. 
Lo studio, come peraltro il precedente studio retrospettivo sul confronto con i DOAC ad alta dose, è accurato e i gruppi sono stati bilanciati con il propensityscore. La sensitivity analyses ha previsto anche un gruppo dove veniva posta l’indicazione per la bassa dose per tutti i DOAC. In questo gruppo rientravano tutti i pz con un’età >80 anni con patologia renale, non end-stage ma potenzialmente evolutiva (indication for dose reduction). Quest’analisi permette di identificare un sottogruppo di pazienti con reale indicazione alla bassa dose escludendo quindi prescrizioni off-label, pratica clinica di cui si abusa con l’intento di “non nuocere”, invece associata ad outcome peggiore rispetto alla corretta prescrizione della dose del DOAC, come dimostrato recentemente dal registro ORBIT-AF(Figure 12-14).
I dati sono stati analizzati a 12 e 30 mesi. I risultati associano Apixaban a bassa dose ad un trend verso un eccesso di ictus ed embolia sistemica; Rivaroxaban e Dabigatran a bassa dose ad un trend verso una riduzione di ictus e embolia sistemica; la frequenza di bleeding era significativamente più bassa con Dabigatran.



Figura 12 - Efficacia dei tre DOAC a bassa dose. La tendenza all’eccesso di ictus rimane invariata sia nella corte generale (entirecohort) sia nel gruppo con corretta indicazione alla bassa dose (indicationforreduceddose). Vedi testo


Figure 13 e 12 - Sicurezza dei tre DOAC a bassa dose
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Figura 14 - Rischio di eventi nell’uso off-label dei DOAC. Il registro ORBIT-AF


I registri Medicare

Strok, Bleeding and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated with Dabigratan or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation

I dati di 118891 pazienti afferenti al sistema americano Medicare sono stati analizzati in questo studio che prevedeva in confronto “diretto” tra Rivaroxaban 20 mg e Dabigatran 150 mg somministrato per ridurre il rischio di ictus in pazienti con FA. Escluse altre indicazioni diverse da questa (embolia polmonare). La definizione degli outcomes rilevata dai codici ICD-9 è stata eseguita tramite un algoritmo che ha dimostrato un valore predittivo positivo (quindi un’accuratezza nella correlazione tra diagnosi di outcome e compilazione dell’ICD-9) che variava dall’86% al 97%.
I pazienti avevano un’età >65 anni e sono stati seguiti per con un follow-up relativamente breve, 4 mesi. I gruppi sono stati bilanciati con il propensityscore. Sono stati esclusi dati di pazienti provenienti da assicurazioni private.
I risultati, anche in questo caso, vanno valutati in modo ragionevolmente critico in quanto scaturiti da uno studio retrospettivo con tutti i limiti intrinseci dei quali si è già discusso. Con questa riserva quest’analisi associa Rivaroxaban 20 mg a una riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica nei confronti di Dabigatran 150 mg, ma anche ad un eccesso di sanguinamento totale, gastrointestinale e mortalità (Figura 15 A-D).


Figura 15 A-D - Endpoints di Rivaroxaban e Dabigatran ad alta dose


Comparing Stroke and Bleding with Rivaroxaban and Dabigratan in Atrial Fibrillation: Analysis of the US Medicare Part D Data
Questo è un secondo studio retrospettivo, simile al precedente per quanto riguarda la fonte dei dati e il disegno dello studio. L’obiettivo era valutare Rivaroxaban contro Dabigatran in entrambi le dosi (20 mg vs 150 mg e 15 mg vs 75 mg). Lo studio includeva 7322 pazienti che assumevano Dabigatran 150 mg, 5799 pazienti che assumevano Rivaroxaban 20 mg, 1818 assumevano Dabigatran 75 mg, e 2568 erano trattati con Rivaroxaban 15 mg. Il follow-up di era di circa 12 mesi.
Anche in quest’analisi retrospettiva, Rivaroxaban era associata ad un eccesso di eventi tromboembolici (eccetto che per stroke ischemico), di sanguinamento e morte rispetto a Dabigatran (Figura 16).


Figura 16 - Endpoints di efficacia e sicurezza di Rivaroxaban e Dabigatran


Conclusioni

Come valutare questa enorme mole di dati? Aggiungono realmente qualcosa agli RCT? 
Innanzi tutto va ricordato che i RWE nascono per confermare su larga scala quanto emerso dagli RCT.
Non dovrebbero essere utilizzati per fare confronti tra farmaci.
Va evidenziato che le differenze negli eventi sia di efficacy che di safety tra i DOAC negli RCT sono minime; pertanto in un’analisi di RWE i residui confondenti di variabili non previste o non valutabili dal propensity score matching rischiano di compromettere l’affidabilità del risultato.
Si potrebbe comunque obiettare che questo errore teorico possa essere diluito in un’analisi con un campione molto ampio come nel caso del Medicare.
Alcuni quesiti rimangono ragionevolmente aperti.
Ad esempio, tenendo presente che la dose ridotta di Apixaban è largamente la meno studiata dei quattro DOAC, l’eccesso di utilizzo della bassa dose di Apixaban è realmente associata ad una tendenza verso l’eccesso di ictus? Se, per ipotesi, questo fosse realmente vero, il dato è da imputare ad una prescrizione offlabel da parte dei medici che hanno percepito in maniera non corretta gli insegnamenti degli RCT o siamo davanti ad un sotto-dosaggio intrinseco del farmaco? 
La tendenza al sanguinamento che emerge dai dati RWE con il trattamento con Rivaroxaban è solo frutto di un errore statistico sistematico?
E le ottime performances del Dabigatran negli studi retrospettivi sono davvero solo legate al pattern prescrittivo? 
Ci aiuteranno i prossimi RWE di Apixaban e di Edoxaban o dovremo aspettare i dati dei registri prospettici internazionali? Probabilmente questi ultimi ci permetteranno di stilare non una classifica tra i DOAC ma una ulteriore possibilità per ritagliare la terapia più corretta nei diversi sottogruppi di pazienti.


Bibliografia essenziale

1) Freedman B, Lip GY. "Unreal world" or "real world" data in oral anticoagulant treatment of atrial fibrillation. Thromb Haemost 2016;116:587-9
2) Villines TC, Schnee J, Fraeman K, et al. A comparison of the safety enf effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system. Thromb Haemost 2015; 114: 1290-1298.
3) Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation 2015
4) Position paper ANMCO G Ital Cardiol 2016;17(9 Suppl 1):3S-28S
5) Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383:955-62
6) Lip. Current Medical Res.  2016. VOL. 32, NO. 12, 2055–2057
7) Potpara. Thromb Haemost 2015; 114: 1093–1098
8) Mazurek. The American Journal of Medicine (2017) 130, 135-145
9) Larsen BMJ 2016;353: i3189
10) Huismann. J Am Coll Cardiol 2017; 69:777–85
11) Camm. Xantus. EHJ 2015
12) Hori. Circ J 2012; 76: 2104 – 2111
13) Tamayo. Clin. Cardiol. 38, 2, 63–68 (2015)
14) Beyer Westendorf. Blood. 2014;124(6):955-962
15) Yao.  J Am Heart Assoc. 2016
16) Nielsen. BMJ 2017;356:j510
17) Hernandez. Am J Cardiovasc Drugs 2016
18) Graham JAMA Intern Med 2016


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Cosa devo sapere sui DOAC: il nuovo standard della terapia anticoagulante orale