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Facciamo il punto su: la tachicardia ventricolare post ischemica

Facciamo il punto su: la tachicardia ventricolare post ischemica

Dall’epidemiologia all’ablazione

A cura di Raimondo Calvanese e Pietro Rossi

Fisiopatologia e substrato elettrico della TV post-ischemica


Cenni storici

La storia della terapia ablativa della tachicardia ventricolare post-ischemica (TVpi) comincia verso la fine degli anni ’70 quando la comunità cardiologica internazionale iniziò ad affrontare un problema di grande impatto clinico e di difficile soluzione.
I pazienti con TVpi, spesso associata ad aneurisma ventricolare sinistro, avevano scarse possibilità di trattamento: la terapia farmacologica era costituita prevalentemente da chinidina e procainamide e i defibrillatori impiantabili erano ancora un sogno per l’epoca.
Illustri cardiologi e cardiochirurghi cominciarono a mettere in atto una serie di sperimentazioni, postulando nuove ipotesi, verificandone i risultati, utilizzando nuovi strumenti tecnologici, ottenendo infine, con quella che è l’applicazione del metodo scientifico, una serie di risultati sorprendenti per l’epoca che costituiscono ancora oggi le pietre miliari delle nostre conoscenze sulla fisiopatologia della tachicardia ventricolare post-ischemica.
Si comprese che la correzione della ischemia mediante rivascolarizzazione determinava nessuno o scarsissimi benefici sull’aritmia. Si cercò, quindi, di identificare quale fosse il ruolo della cicatrice (scar)/aneurisma ventricolare nella fisiopatologia della TV ma si arrivò a risultati contraddittori: in alcuni pazienti la TV veniva interrotta per mezzo di un intervento di aneurismectomia, mentre in altri pazienti l’aneurismectomia, effettuata con differente tecnica chirurgica, non eliminava l’aritmia.
Nella storia della ablazione della TV, come è avvenuto anche per la fibrillazione atriale, abbiamo mutuato molto dall’esperienza chirurgica. Si iniziarono ad effettuare studi di mappaggio endocardico ed epicardico (intraoperatori) e si cominciò a focalizzare l’attenzione su segnali di basso voltaggio che si registravano ai confini della cicatrice in particolare nelle zone di miocardio presenti tra la scar ed il tessuto sano (cosiddetta border zone). In un elegante studio di J. Miller nel 1995 su pazienti con TV incessanti sottoposti all’aneurismectomia completata dalla resezione map-guided del tessuto endocardico confinante. Dopo aver effettuato l’incisione dell’aneurisma, in corrispondenza dell’apice ventricolare sinistro, [1] veniva posto un multi-elettrodo (patch) sulla superficie endocardica del versante apicale sinistro del setto interventricolare (Figura 1 A) dove poi si registravano i potenziali locali anomali sia in TV che in ritmo sinusale. Dopo la registrazione veniva eseguita l’aneurismectomia, completata dalla resezione del subendocardio patologico (Fig. 1B) e l’esposizione del tessuto subendocardico sano (Fig. 1C); il patch multi-elettodo veniva rimesso nella stessa posizione di pre-resezione (Fig. 1D).

Fig. 1

Figura 1: Disegno schematico di un’aneurismectomia, posizionamento di patch multielettrodo sulla superficie endocardica del Vsx. Effect of Subendocardial Resection on Sinus Rhythm Endocardial Electrogram Abnormalities. John M. Miller, George S. Tyson, W. Clark Hargrove, Joseph A. Vassallo, Mark E. Rosenthal and Mark E. Josephson. Circulation. 1995;91:2385-2391.

Prima dell’aneurismectomia, durante la TV, era possibile registrare una serie di potenziali frammentati mesodiastolici che facevano da driver alla tachicardia. Nelle stesse posizioni in cui in TV si registravano potenziali mesodiastolici, in ritmo sinusale si registravano dei potenziali splittati, tardivi, frammentati, spesso registrati dopo la fine del QRS. (Figura 2)

Fig. 2

Figura 2: DI, DII, DIII, V5R tracce ECG di superficie, RV: ventricolo destro – elettrogramma normale, LV: ventricolo sinistro- elettrogramma normale, Probe: eletrogramma di basso voltaggio, frammentato con presenza di eletrogramma tardivo, splittato. J. M. Miller et al. Circulation. 1995; 91:2385-2391.

Fu sorprendente scoprire che, dopo l’aneurismectomia (se associata a resezione sub-endocardica Figura 3), la TV non era più inducibile nella maggior parte dei pazienti e, in ritmo sinusale, non era più possibile registrare quei potenziali splittati, tardivi, come se la resezione subendocardica avesse eliminato insieme a quei potenziali lenti il substrato dell’aritmia (Figura 4).

Fig. 3

Figura 3: Disegno schematico di resezione subendocardica

Fig. 4

Figura 4 A sinistra: Tracce ECG di superficie e registrazioni della superficie epicardica in TV che mostrano potenziali mesodiastolici che fanno da driver della TV; Al centro: in ritmo sinusale il patch registra nelle stesse zone potenziali splittati, tardivi; A destra: dopo la resezione subendocardica non è più possibile registratre i potenziali tardivi. J. M. Miller et al. Circulation. 1995; 91:2385-2391.

Si cominciò allora a focalizzare l’attenzione sul tessuto sub-endocardico ai confini della scar in cui viene a coesistere un’eterogeneità istologica molto complessa, determinata da tessuto fibroso denso, esito della necrosi, associato a fibrocellule muscolari ancora vitali ma danneggiate, spesso dotate di bassa velocità di conduzione dovuta alla non uniforme propagazione dell’attivazione elettrica ed al disaccoppiamento cellula-cellula (Figura 5).

Fig. 5

Figura 5: Resezione endocardica: tessuto connettivo denso all’interno del quale sono stipate fibrocellule miocardiche vitali molto separate le une dalle altre.

Questi fasci di fibrocellule, ancora vitali, possono formare dei canali preferenziali di conduzione all’interno o ai margini della scar, indispensabili all’inizio e al mantenimento della TV.
Si comprese che la maggior parte delle TV originavano proprio dalla border zone e che solo quando l’intervento di aneurismectomia era associato alla resezione subendocardica si poteva osservare la risoluzione della tachicardia che si traduceva in una eccellente prognosi con una bassissima percentuale di recidiva dell’aritmia. A causa dell’elevata mortalità operatoria, nonostante i risultati incoraggianti, la tecnica fu progressivamente abbandonata. Per la reale affermazione della ablazione della TV come efficace tecnica interventistica bisognerà aspettare ancora alcuni anni, quando prenderanno il sopravvento le tecniche di ablazione percutanea mediante radiofrequenza.

Meccanismo elettrofisiologico delle TVpi

Il substrato elettrofisiologico della TVpi si sviluppa gradualmente nelle prime due settimane dopo un infarto miocardico acuto e vi rimane a tempo indeterminato. Durante l’evoluzione della necrosi miocardica il tessuto muscolare necrotico è sostituito da tessuto fibroso e ciò determina una riduzione delle gap-junction che connettono i miociti sopravvissuti ed induce una serie di modifiche molecolari che alterano la composizione e la funzione delle gap-junction residue. A causa dei questi cambiamenti nell’accoppiamento cellulare la conduzione è lenta e discontinua. La presenza della cicatrice e queste anormalità di conduzione determinano il substrato elettrofisiologico necessario per l’innesco di una TV.

Fig. 6

Figura 6: Tipico circuito di rientro a 8. Entrance: zona di entrata dell’impulso nel circuito; VT isthmus: istmo critico della TV protetto da zona ineccitabile (scar o blocco funzionale costituito dalla doppia linea) con lenta velocità di conduzione (linea a zig zag); Exit: zona di uscita dell’impulso dall’istmo protetto che va a depolarizzare il miocardio comune

La grande maggioranza delle TV monomorfe post-infartuali sono determinate da un meccanismo di rientro in prossimità dell’area cicatriziale determinato dalla presenza di:
- Una zona di blocco di conduzione anatomico (determinato dalla scar - non eccitabile) o una zona di blocco funzionale determinato dalla refrattarietà locale;
- Una zona di conduzione lenta (istmo della TV) costituita da fibrocellule ancora vitali ma spesso danneggiate, stipate in una matrice tessuto fibroso denso, dotate di lenta conduzione;
- Per poter iniziare l’attivazione del circuito deve avvenire un blocco unidirezionale (spesso determinato da una extrasistole ventricolare che trova il circuito in fase di eccitabilità) che consenta all’impulso di entrare nel circuito della tachicardia, percorrere interamente l’istmo fino alla zona di uscita per determinare il primo battito della tachicardia;
- Per mantenere il rientro della TV la lunghezza del circuito deve essere abbastanza lunga (o la velocità di conduzione deve essere abbastanza lenta) tale da consentire il recupero della eccitabilità del circuito.

Un elegante lavoro di Reimer pubblicato su Circulation nel 1977 [2] ha evidenziato come il fronte d’onda ischemico progredisca dagli strati subendocardici a quelli subepicardici. Infatti, effettuando una legatura della arteria circonflessa di cani si evidenziò che dopo 40 minuti di occlusione coronarica si osservava una necrosi focale subendocardica, dopo circa 3 ore la necrosi era tipicamente confluente che dal subendocardio si estendeva agli strati medi del miocardio ed al subepicardio e, dopo 6-24 ore, la necrosi diveniva transmurale e venivano risparmiati solo gli strati più profondi subepicardici, specie dove era presente un circolo collaterale.
Questa osservazione, che oggi diamo per scontata, costituisce in realtà il motivo per cui la maggior parte delle TV post-ischemiche possa essere aggredito sul versante subendocardico e solo in pochi casi e sia necessario un approccio combinato (endo-epicardico) per la eliminazione della TV.

Fig. 7

Figura 7 Progressione temporale della zona ischemica. The Wavefront Phenomenon of Ischemic Cell Death 1. Myocardial Infarct Size vs Duration of Coronary Occlusion in Dogs. KEITH A. REIMER, M.D., PH.D., JAMES E. LOWE, M.D., MARGARET M. RASMUSSEN, M.D., PH.D., AND ROBERT B. JENNINGS, M.D. CIRCULATION VOL 56, No 5q NOVEMB3ER 1977.

Epidemiologia

La reale incidenza della tachicardia ventricolare post-ischemica (TVpi) è molto difficile da quantificare in quanto la TV può presentarsi con un ampio spettro di manifestazioni cliniche che spazia da forme non sostenute, che decorrono asintomatiche, fino a forme che determinano la morte cardiaca improvvisa (MI).
L’incidenza delle aritmie ventricolari è stata stimata da studi retrospettivi ed osservazionali e da registri sull’arresto cardiaco e la morte cardiaca improvvisa.
Come noto, la malattia coronarica è causa più frequente di MI e di TV/FV. Nello studio CASCADE [3] l’82% dei pazienti rianimati da un arresto cardiaco extra-ospedaliero a Seattle era affetto da malattia coronarica. Nel trial CASH [4] il 76% dei pazienti rianimati da arresto cardiaco extra-ospedaliero, nell’area di Amburgo, aveva una malattia coronarica sottostante. Lo studio AVID [5] e CIDS [6] che hanno reclutato pazienti con TV sostenuta e con una minoranza di pazienti rianimati da arresto cardiaco, hanno mostrato che la malattia coronarica era la cardiopatia strutturale sottostante in più dell’80% dei pazienti.
Tuttavia, negli ultimi decenni si è verificata una significativa diminuzione della incidenza delle tachiaritmie ventricolari come causa di MI. Dati dallo studio Framingham [7] rivelano che il rischio di MI aggiustato per età, è diminuito del 49% se compariamo gli anni 1990-1999 con gli anni 1950-1969. Tale riduzione è dovuta, indubbiamente, ai progressi ottenuti nel trattamento della malattia coronarica ed in particolare, alla diffusione dell’utilizzo di farmaci come i betabloccanti e gli Ace-I che hanno determinato una riduzione dell’incidenza delle TV in popolazioni ad alto rischio. Anche le statine hanno dimostrato di ridurre la mortalità totale (ma non l’incidenza di TV/FV) in una popolazione di pazienti con disfunzione ventricolare sinistra.
Il declino della incidenza delle aritmie ventricolari, associate alla cardiopatia ischemica, è da attribuire, insieme alla terapia farmacologica, ai progressi ottenuti con la terapia riperfusiva. In era pre-trombolisi, Laurie e coll. nel 1968 descrissero una incidenza di FV dell’8.3%. Il trial GUSTO (An International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial Infarction) [8] ha arruolato 40.895 pz dal 1990–1993 e ha riportato un’incidenza di aritmie ventricolari (AV) del 10.2%. Al contrario, uno studio di rivascolarizzazione miocardica percutanea primaria del 2006 ha riportato un’incidenza di AV sostenute di solo il 4.7%. In un registro israeliano dal 2000–2010 di Orvin e coll. [9,10] con un’alta percentuale di PTCA primaria, le TV si sono verificate precocemente (≤48 h) nel 2.1% dei pz e tardivamente (>48 h) nell’1.7% dei pz.
Nella fase acuta dell’ischemia si realizzano le condizioni fisiopatologiche che determinano l’insorgenza della fibrillazione ventricolare (FV) e/o della TV polimorfa che sono associate ad un incremento della mortalità precoce intra-ospedaliera ma non della mortalità tardiva post-dimissione. Nella fase cronica, a distanza anche di molti anni, quando la cicatrice si è stabilizzata, le tachiaritmie ventricolari sono rappresentate principalmente dalle TV monomorfe che, al contrario, sono associate ad un incremento significativo della mortalità.
Negli ultimi decenni l’avvento e la diffusione dei defibrillatori impiantabili nei pazienti con pregresso infarto miocardico, sia in prevenzione primaria che secondaria, ha determinato un significativo declino della incidenza della mortalità associata a tali aritmie.

Terapia farmacologica delle tachicardie ventricolari con substrato ischemico

Ad eccezione dei betabloccanti nessun farmaco antiaritmico ha dimostrato la capacità di migliorare la sopravvivenza in soggetti affetti da aritmie ventricolari con substrato post-ischemico. I farmaci antiaritmici di classe I incrementano la mortalità in soggetti affetti da cardiopatia ischemica [11]. Solo l’Amiodarone ed in misura minore il Sotalolo hanno dimostrato una significativa riduzione della frequenza degli episodi di tachicardia ventricolare (TV) [12]. Tuttavia, sebbene l’Amiodarone sia il farmaco antiaritmico più efficace nel ridurre gli eventi di TV [13], quando usato per prevenzione primaria della morte improvvisa in pazienti affetti da scompenso cardiaco ha ridotto la probabilità di eventi aritmici senza purtroppo migliorare la mortalità globale [14-15]. L’Amiodarone ha molteplici effetti collaterali spesso legati alla somministrazione per lungo tempo [16]. Una sotto-analisi dello studio CIDS ha descritto che in un follow-up di 11 aa sono stati osservati effetti collaterali in circa 82% dei pazienti e nel 50% di essi il farmaco è stato sospeso ad un follow-up medio di 5,6 anni [17]. Il sotalolo è risultato meno efficace dell’amiodarone ma più efficace di altri beta-bloccanti nel ridurre gli eventi di TV [18]. Il sotalolo, come altri farmaci antiaritmici, espone al rischio proaritmico (soprattutto torsioni di punta) dose dipendente. Esso però, in presenza di ICD, ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e rappresenta spesso una terapia di prima scelta in soggetti senza alto rischio di proaritmia sotalolo indotta [19]. Il sotalolo va evitato in pazienti con severa broncocostrizione, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) L’Amiodarone in casi più gravi (recidive frequenti o storm aritmici) può essere associato anche a beta-bloccanti come il propanololo e il metoprololo. In uno studio si dimostra che l’associazione con propanololo sia più efficace di quella con metoprololo [20].
In casi refrattari, ad alte dosi di amiodarone, può essere associata la mexiletina. Tale strategia non offre tuttavia vantaggi significativi capacità nel trattamento delle recidive di TV in soggetti con cardiopatia ischemica [21].

Terapia non farmacologica delle tachicardie ventricolari con substrato ischemico

Defibrillatore automatico (ICD)

Tre grandi studi clinici prospettici e randomizzati (AVID, CASH e CIDS) hanno dimostrato la superiorità dell’ICD rispetto alla terapia con amiodarone nella riduzione della mortalità globale [22]. La terapia elettrica non ha solo aspetti positivi, mentre l’ICD può salvare la vita dei pazienti interrompendo gli episodi di aritmie ventricolari fatali, si è rilevato che gli shock dell’ICD sono associati ad un aumento della mortalità [23]. Gli interventi di trattamento delle aritmie ventricolari con la tecnica del pacing antitachicardico (ATP) non hanno un impatto negativo sulla mortalità come gli shock [24]. Nello studio SCDHeFT, si riporta che un singolo shock appropriato aumenta di cinque volte il rischio di morte e ulteriori shock aumentano ulteriormente tale rischio [25]. Ci sono evidenze che gli shock possano peggiorare la funzione miocardica [26], oltre che a determinare un incremento del rischio di morbidità per patologie psichiatriche (ansia, depressione etc.) [27]. Per le suddette ragioni sono stati eseguiti numerosi studi che hanno esplorato diversi protocolli di programmazione dell’ICD per evitare il più possibile l’erogazione degli shock attraverso il prolungamento del tempo di riconoscimento e l’uso di ATP anche per TV rapide [28]. I benefici di tali programmazioni si verificano anche in pazienti sottoposti ad impianto di AICD per prevenzione secondaria [29-30].
Considerati i limiti dell’ICD, si sono rese necessarie terapie capaci di modificare il substrato elettro-anatomico favorente l’insorgenza delle TV. La rivascolarizzazione miocardica, generalmente, non si è dimostrata efficace come strategia antiaritmica sebbene, nelle forme di scompenso cardiaco cronico, vada verificata la presenza di ischemia, poiché una sua correzione può migliorare la prognosi [31-32]. Inoltre, un ottimale trattamento dello scompenso cardiaco congestizio riduce la mortalità globale ed improvvisa ma non impatta significativamente sulle recidive di TV [33-34]. La terapia di resincronizzazione cardiaca è stata efficace nel ridurre l’insorgenza di episodi di TV in prevenzione primaria come conseguenza di un miglioramento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) [35-36].
Una volta che il substrato elettro anatomico diventa manifesto (comparsa di episodi clinici e recidivanti di TV) la riduzione degli episodi di TV richiede necessariamente un trattamento antiaritmico o ablativo. 

Ablazione transcatetere delle tachicardie ventricolari con substrato post-ischemico

L’ablazione transcatetere è l’approccio non farmacologico per la riduzione delle recidive di TV attraverso l’eliminazione dei canali di tessuto miocardico a lenta conduzione all’interno della cicatrice infartuale che tipicamente vengono rivelati da segnali elettrici di basso voltaggio. La strategia ablativa, i rischi ed i risultati clinici sono legati alla natura e alla localizzazione del sottostante substrato miocardico. La maggior parte delle TV con substrato post-ischemico hanno istmi critici a livello endocardico e pertanto possono essere trattate con approccio endoventricolare. Tuttavia, in circa il 14% dei casi l’istmo critico è localizzato nel versante epicardico della cicatrice infartuale e la tecnica di ablazione deve pertanto prevedere anche un accesso epicardico [37].

Le evidenze dai primi trial

La storia moderna della ablazione della TV deve molto agli importanti contributi dettati da 3 trial prospettici randomizzati che hanno valutato l’efficacia dell’ablazione mediante radio frequenza (RFCA) in pazienti ischemici:
1. Il trial SMASH-VT (Prophylactic catheter ablation for the prevention of defibrillator therapy) [38] pubblicato nel 2007 è stato il primo trial randomizzato su larga scala che ha valutato l’efficacia della RFCA nei pazienti ischemici. Esso ha arruolato inizialmente pazienti con precedente IMA, sottoposti ad impianto di ICD in prevenzione secondaria e, successivamente ha incluso anche pazienti con ICD impiantato in prevenzione primaria che avevano ricevuto uno shock appropriato per un singolo episodio di VT o VF. I pz sono stati randomizzati 1:1 o a RFCA + ICD o a ICD + terapia standard. I pazienti nel gruppo ablazione sono stati trattati principalmente con ablazione endocardica basata sul substrato, sebbene il mappaggio con entrainment sia stato utilizzato in caso di TV emodinamicamente stabile. L’endpoint primario era la sopravvivenza da ogni terapia dell’ICD (ATP o shock) e gli endpoint secondari erano la sopravvivenza da shock inappropriati, morte e storm aritmici. Sono stati inclusi un totale di 128 pz (64 per ogni gruppo) e dopo due anni di Follow up i pazienti randomizzati ad ablazione di TV avevano un numero significativamente inferiore di interventi appropriati di ICD (88 vs 67%; hazard ratio [HR] 0.35, 95% CI, 0.15–0.78; P 0 .007). Tra i due gruppi non sono state dimostrate differenze significative nella mortalità. Lo SMASH-VT ha arruolato pazienti con un rischio relativamente basso (pazienti con un singolo episodio di TV/FV e non trattati in precedenza con farmaci antiaritmici) e ha dimostrato che l’ablazione di modifica del substrato “profilattica” può effettivamente ridurre la probabilità di sviluppare TV/FV che richiedano interventi appropriati dell’ICD. Sebbene lo studio fosse sottodimensionato per dimostrare una differenza in mortalità tra i gruppi, ha evidenziato un trend di riduzione di mortalità nel gruppo ablazione (9 vs 17%; P 0.29).
2.Il trial VTACH [39] (Ventricular Tachycardia Ablation in Coronary Heart Disease) è un trial clinico randomizzato prospettico multicentrico pubblicato nel 2010 che ha confrontato una strategia di impianto di ICD + ablazione con il solo impianto di ICD. I pazienti elegibili erano ischemici con ridotta frazione di eiezione (50%) durante il follow-up, l’ablazione nei pazienti ischemici è una terapia insufficiente da sola (senza ICD) e, quando effettuata, dovrebbe essere considerata come terapia aggiuntiva al defibrillatore per ridurre gli shock.
3. Pubblicato nel 2016, Il trial VANISH [40] (Ventricular Tachycardia Ablation versus Escalated Antiarrhythmic Drug Therapy in Ischemic Heart Disease) ha comparato una strategia di ablazione della TV con una strategia di incremento graduale della terapia AA (incremento progressivo delle dosi di Amiodarone e aggiunta di Mexiletina). I criteri di inclusione prevedevano un pregresso IMA con impianto di ICD e recidiva di TV nonostante terapia con amiodarone o un altro farmaco AA (di classe I or classe III) nei 6 mesi precedenti. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 alla terapia ablativa o all’incremento graduale della terapia antiaritmica. Nel gruppo di pazienti sottoposti alla ablazione quelli con TV emodinamicamente stabile sono stati sottoposti al mappaggio di attivazione dell’aritmia ed alla tecnica di entrainment, mentre i soggetti con TV non mappabili sono stati trattati integrando il metodo del pace-mapping con l’analisi del substrato in ritmo sinusale. I pazienti randomizzati a terapia AA sono stati trattati inizialmente con amiodarone (se non lo assumevano) o con associazione di amiodarone e mexiletina (in quelli in cui si verificava una recidiva in corso di amiodarone). L’endpoint primario era composito ed includeva mortalità per tutte le cause, storm aritmico, o shock appropriato di ICD shock dopo un periodo di 30 giorni di trattamento. In totale, sono stati arruolati 259 pz (132 randomizzati alla ablazione, 127 randomizzati alla terapia AA). Dopo un Follow-up medio di 28 mesi, l’endpoint primario composito di morte, storm, o shock appropriato si è verificato meno frequentemente nei pz randomizzati ad ablazione rispetto al gruppo trattato con farmaci AA (59.1% vs 68.5%; HR 0.72, 95% CI, 0.53–0.98; P 0.04), e la differenza è stata determinata principalmente dalla riduzione del tasso di shock appropriati e di storm aritmici. Non ci sono state differenze significative in mortalità tra i due gruppi. Per quanto riguarda la sicurezza, i pazienti nel gruppo ablazione hanno avuto maggiori complicanze peri-procedurali (ad es. sanguinamenti maggiori, danno vascolare, perforazione cardiaca e blocco AV), sebbene gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti randomizzati all’incremento della terapia con AA in confronto ai pazienti sottoposti a RFCA.
Il messaggio principale del VANISH è che nei pazienti ad alto rischio con TV recidivanti nonostante la terapia con AA, l’ablazione mediante RF è superiore all’incremento della terapia con farmaci AA nel ridurre l’outcome combinato di morte, VT storm, o shock di ICD a 30 giorni. Concludendo: l’ablazione causa meno eventi avversi correlati al trattamento rispetto alla terapia con farmaci AA.

Progressi tecnologici e modifiche del target di ablazione delle TV

L’ablazione transcatetere della TVpi è nata e si è sviluppata con lo scopo di eliminare la TV, ridurre o eliminare gli shock del defibrillatore, migliorare la qualità della vita e la prognosi dei pazienti con TVpi. Tuttavia, mentre nei primi anni il target dell’ablazione era costituito dalla singola TV clinica che veniva indotta e studiata, quando possibile, con metodiche prettamente di stimolazione (entrainment, pacemapping etc.) che richiedevano continue induzioni ed interruzioni della TV con DC shock, negli ultimi anni il target si è progressivamente modificato. Infatti, la maggior parte delle strategie ablative si basa su una modifica del substrato volta ad eliminare non solo la TV clinica ma anche a prevenire altre TV potenzialmente inducibili. Tale tipo di approccio ha il vantaggio di poter effettuare l’ablazione anche in ritmo sinusale, in condizioni di stabilità emodinamica del paziente, evitando continue induzioni ed interruzioni della TV associate a decadimento della funzione di pompa.

Fig. 8

Figura 8: Mappa di attivazione (a sinistra) e mappa di voltaggio (a destra) ottenute mediante sistema di mappaggio ad alta densità.

L’utilizzo dei sistemi di mappaggio elettro-anatomico e l’integrazione delle nuove metodiche di imaging hanno completamente rivoluzionato il campo. I sistemi di mappaggio tridimensionale hanno apportato notevoli progressi consentendo la creazione di differenti tipologie di mappaggio come la mappa di voltaggio (per l’identificazione della scar), la mappa di attivazione (per l’identificazione del circuito della TV), la mappa di entrainment e la mappa di pace mapping (per riconoscere la zona di uscita della TV), e la mappa dei potenziali tardivi (per riconoscere le zone con presenza di potenziali tardivi). Dal punto di vista tecnologico un importante contributo è stato apportato dallo sviluppo dei cateteri irrigati che hanno consentito la riduzione delle complicanze procedurali e una maggiore efficacia delle lesioni. Negli ultimi anni si stanno diffondendo sempre di più i sistemi di mappaggio ad alta densità che si avvalgono di cateteri di registrazione multipolari, integrati in sistemi di registrazione automatici. Essi si avvalgono di filtri dedicati per la riduzione del rumore, l’amplificazione del segnale near-field e la registrazione anche di potenziali molto bassi e regioni di rallentata conduzione elettrica, non identificabili dai sistemi di registrazione convenzionali e dai cateteri ablatori, che consentono una ricostruzione 3-D delle camere cardiache ad alta densità di punti, molto rapida ed una più precisa ricostruzione del substrato anatomico delle TV [41,42].

Indicazioni cliniche al trattamento ablativo delle TV da substrato post-ischemico

Come riportato nelle linee guida dell’American College of Cardiology (ACC) e dell’American Heart Association (AHA) pubblicate nel 2017 [43] riguardanti il trattamento delle aritmie ventricolari recidivanti in pazienti affetti da cardiopatia ischemica, l’ablazione transcatetere è raccomandata (Classe I) in soggetti con pregresso infarto miocardico e ricorrenti episodi recidivanti e sintomatici di TV sostenute o che presentano TV o fibrillazione ventricolare (FV) sotto forma di storm aritmico se intolleranti o refrattari alla somministrazione di Amiodarone. Inoltre, l’ablazione transcatetere può essere considerata una terapia di prima scelta in pazienti con cardiopatia ischemica e che hanno ricevuto shock da ICD per TV monomorfe sostenute oppure in caso di TV monomorfe sintomatiche e sostenute recidivanti anche se emodinamicamente tollerate (Classe IIb).
Di sotto (Tabella 1) si riporta lo schema riassuntivo sulle raccomandazioni per il trattamento delle aritmie ventricolari in soggetti affetti da cardiopatia ischemica riportato nelle linee guida ACC e AH.

Tabella 1

Tabella 1: Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB, Deal BJ, Dickfeld T, Field ME, Fonarow GC, Gillis AM, Granger CB, Hammill SC, Hlatky MA, Joglar JA, Kay GN, Matlock DD, Myerburg RJ, Page RL.2017AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2018 Oct 2;72(14): e 91-e22

Nella tabella 2 sottostante si riportano le indicazioni alla terapia di ablazione TC della tachicardia ventricolare sostenuta monomorfa secondo le linee guida europee [44].

Piori SG, Blomström-Lundqvist C, .2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Pediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015 Nov 1;36(41):2793-2867.

Tabella 2

Tabella 2

Recenti lavori scientifici evidenziano che in soggetti affetti da cardiopatia strutturale con TV si hanno dei risultati clinici migliori (minori recidive e minori complicanze acute) se sottoposti precocemente all’intervento di ablazione trans-catetere rispetto a quelli in cui le procedure sono eseguite più tardivamente e in condizioni generali dei pazienti più compromesse [45]. Infatti, i pazienti con cardiopatia strutturale ed episodi di TV recidivanti refrattari a multiple terapie antiaritmiche, hanno una patologia cardiaca più avanzata che condiziona a sua volta anche i risultati clinici a medio e lungo termine dell’intervento di ablazione [46].
Infine è stato confrontato anche il rapporto costo-efficacia tra la strategia di aumento progressivo della terapia farmacologica e l’ablazione trans-catetere risultando significativamente a favore di quest’ultima [47].

Il primo sistema di mappaggio: l’Elettrocardiogramma standard

A circa 125 anni dalla sua nascita (A.D. Waller, A Demonstration on Man of Electromotive Changes accompanying the Heart's Beat, in J Physiol, vol. 8, nº 5, 1887, pp. 229-34) l’Elettrocardiogramma costituisce ancora oggi un importante cardine diagnostico per l’identificazione e l’ablazione della TVpi.
L’ECG può essere, a ragione, considerato il primo sistema di mappaggio tridimensionale della TV. Esso, infatti, ci fornisce informazioni tridimensionali secondo il piano sagittale, frontale e trasverso, della zona di origine della TV e consente di restringere il campo focale della nostra attenzione su una zona più limitata di miocardio già in fase preprocedurale. La valutazione dello ECG basale, al di fuori della tachicardia, consente, in molti casi, di individuare la presenza di una cicatrice da correlare alla zona di uscita della TV.
La morfologia elettrocardiografica della TV ci fornisce le prime importanti informazioni sulla zona di uscita della TV: una morfologia ECG della TV a blocco di branca destra è determinata da una TV che origina dal ventricolo sinistro e costituisce la morfologia più frequente nei pazienti con cardiopatia ischemica. Una morfologia a tipo blocco di branca sinistra è determinata da una TV che origina dal setto interventricolare o, più raramente nei pazienti con malattia coronarica, dal ventricolo destro.
Una TV con asse diretto inferiormente (positività dei complessi QRS nelle derivazioni DII, DIII, AVF) è determinato da un’uscita della TV dalla parete basale anteriore o dal setto superiore del VSx, invece una TV con asse elettrico diretto superiormente (negatività dei complessi QRS nelle derivazioni DII, DIII, AVF) è determinato da una TV che origina dalla parete inferiore o dal setto inferiore del VSx. Per quanto riguarda il piano frontale (dato che la base del ventricolo sinistro è una struttura posteriore rispetto all’apice che è anteriore) la presenza di complessi QRS positivi nelle derivazioni da V1 a V6 indicano una origine della TV dalle regioni basali del ventricolo sinistro (l’asse elettrico è diretto verso le derivazioni precordiali V1-V6) mentre quando la TV origina dalle porzioni più apicali del ventricolo sinistro si osserveranno complessi negativi da V1 a V6 la (asse elettrico diretto posteriormente). Nel caso di positività da V1 a V3 seguita da complessi negativi da V4 a V6 la TV origina dalle porzioni medie del ventricolo.
La stragrande maggioranza dei pazienti con episodi di TV è dotata di un defibrillatore automatico che interrompendo immediatamente la TV non ci consente di registrare un ECG a 12 derivazioni (a meno che il paziente non sia monitorizzato). Per tale motivo molti pazienti arrivano alla procedura di ablazione senza avere un ECG della tachicardia clinica. In questi casi può essere molto importante analizzare le registrazioni dei segnali endocavitari memorizzati dal device (EGM). In particolare, possiamo avvalerci sia dell’analisi del ciclo della tachicardia per valutare in laboratorio se la tachicardia indotta sia sovrapponibile alla tachicardia clinica, sia della morfologia dell’elettrogramma endocavitario della TV da confrontare con quello ottenuto in laboratorio [48].

Le tecniche di mappaggio e di ablazione transcatetere

La strategia di ablazione delle aritmie ventricolari prevede la ricostruzione tridimensionale elettro-anatomica della superficie endocardica dei ventricoli. Il primo obiettivo è la identificazione e delimitazione delle aree tissutali non sane caratterizzate da potenziali elettrici di voltaggio bipolare inferiori a 1,5 mV. I segnali elettrici con voltaggio bipolare, compresi tra 0,5 e 1,5 mV, sono considerati appartenenti ad aree “border zone” mentre quelle con voltaggi inferiori a 0,5 mV sono considerati appartenenti ad aree di cicatrice densa. Le aree tissutali con potenziali elettrici bipolari di voltaggio superiori a 1,5 mV descrivono un tessuto considerato sano [49] (Figura 9).

Fig. 9

Figura 9: Briceño DF, Romero J, Gianni C, Mohanty S, Villablanca PA, Natale A, Di Biase L. Substrate Ablation of Ventricular Tachycardia: Late Potentials, Scar Dechanneling, Local Abnormal Ventricular Activities, Core Isolation, and Homogenization. Card Electrophysiol Clin. 2017 Mar;9(1):81-91.

All’interno dell’area tissutale danneggiata (voltaggio bipolare I potenziali tardivi sono caratterizzati da un basso voltaggio e spesso dalla frammentazione del segnale; si registrano temporalmente dopo la fine del complesso QRS di superficie (vedi figura 10). Talora, in ritmo sinusale (o pacing), si possono registrare nelle aree di confine (Border zone) dei potenziali elettrici ventricolari con morfologia dell’elettrogramma locale caratterizzato da “frammentazione” ma temporizzati all’interno del QRS. Tali potenziali sono definiti come “Local Abnormal Ventricular Activation” (LAVA) [50]. Se si esegue un Pacing ventricolare con singolo o doppio extrastimolo si possono slatentizzare potenziali tardivi all’interno dei LAVA e che possono essere responsabili del mantenimento di circuiti di rientro (Figura 10B). Pertanto anche le aree dove vengono registrati LAVA possono rappresentare zone del tessuto ventricolare malato da modulare tramite ablazione TC.

Fig. 10

Figura 10: Sacher F, Lim HS, Derval N, Denis A, Berte B, Yamashita S, Hocini M, Haissaguerre M, Jaïs P. Substrate mapping and ablation for ventricular tachycardia: the LAVA approach. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015 Apr;26(4):464-471.

Infatti, alcuni studi clinici riportano una maggiore efficacia clinica della terapia ablativa se si modulano con RF anche le aree con LAVA che “nascondono” potenziali tardivi evocabili con la tecnica dell’extrastimolo ventricolare [51]. (Fig.11)

Fig. 11

Figura 11: de Riva N, Naruse Y, Ebert M, Androulakis AFA, Tao Q, Watanabe M, Wijnmaalen AP, Venlet J, Brouwer C, Trines SA, Schalij MJ, Zeppenfeld K. Targeting the Hidden Substrate Unmasked by Right Ventricular Extrastimulation Improves Ventricular Tachycardia Ablation Outcome After Myocardial Infarction. JACC Clin Electrophysiol. 2018 Mar;4(3):316-327.

Gli attuali sistemi da mappaggio elettroanatomico consentono di eseguire mappe 3D raffiguranti visivamente anche le aree dove si registrano i potenziali tardivi (Figura 12B). Tali mappe aiutano il Medico a delimitare l’area di ablazione con possibilità di eseguire una nuova mappa (Remap) per documentare l’abolizione dei potenziali tardivi nella stessa area dopo ablazione come è possibile vedere nella figura 12C [52].

Fig. 12

Figura 12: Vergara P, Trevisi N, Ricco A, Petracca F, Baratto F, Cireddu M, Bisceglia C, Maccabelli G, Della Bella P. Late Potentials Abolition as an Additional Technique for Reduction of Arrhythmia Recurrence in Scar Related Ventricular Tachycardia Ablation. J Cardiovascular Electrophysiol 2012 Jun;23(6):621-7.

In caso di TV emodinamicamente tollerate si potrà eseguire anche una mappa di attivazione che permette di visualizzare il percorso del circuito di rientro e di identificare/localizzare l’area di istmo critico con corrispondente registrazione di un potenziale mesodiastolico. Tale area corrisponde generalmente alla stessa zona dove si registravano in ritmo sinusale o Pacing i potenziali tardivi (Figura 13) [53].

Fig. 13

Figura 13. Porta-Sánchez A, Jackson N, Lukac P, Kristiansen SB, Nielsen JM, Gizurarson S, Massé S, Labos C, Viswanathan K, King B, Ha ACT, Downar E, Nanthakumar K. Multicenter Study of Ischemic Ventricular Tachycardia Ablation With Decrement-Evoked Potential (DEEP) Mapping With Extra Stimulus. JACC Clin Electrophysiol. 2018 Mar;4(3):307-315.

In caso di TV non emodinamicamente tollerate, la strategia di ablazione prevede l’abolizione dei potenziali tardivi locali.
In molti pazienti, poiché ci possono essere più canali di lenta conduzione all’interno della stessa area di tessuto ventricolare malato postinfartuale, si possono indurre con stimolazione ventricolare programmata più morfologie di TV ognuna delle quali sostenuta da differenti canali di lenta conduzione e diversi siti ventricolari di uscita.
Per tale ragione la strategia ablativa spesso prevede il trattamento, come sopra descritto, di tutta l’area di tessuto malato (voltaggio bipolare 1,5 mV). Il target ottimale dell’ablazione è ottenere la non inducibilità di aritmie ventricolari.
Infatti, la non inducibilità di TV alla fine della procedura ablativa è indipendentemente associate ad un 35% di riduzione del rischio di mortalità ad un follow-up di oltre 2 anni
(Vedi Figura 14) [54].

Fig. 14a

Fig. 14b

Figura 14: Breitenstein A, Sawhney V, Providencia R, Honarbakhsh S, Ullah W, Dhinoja MB, Schilling RJ, Babu GG, Chow A, Lambiase P, Rajappan K Kalla M, Cassar M, Hall M, Temple IP, Bartoletti S, Panikker S, Kontogeorgis A, Wong T, Hunter RJ. Ventricular tachycardia ablation in structural heart disease: Impact of ablation strategy and non-inducibility as an end-point on long termoutcome. Int J Cardiol. 2018 Sep 1. pii: S0167-5273(18)33530-7.

Nei pazienti in cui si verifica una facile inducibilità spontanea di TV emodinamicamente non tollerate durante l’intervento o con alto rischio di shock cardiogeno, vi è la possibilità di effettuare la procedura di ablazione con un supporto di circolo per mezzo dell’ ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) [55].

L’efficacia clinica dell’ablazione transcatetere

Sebbene il successo acuto dell’ablazione transcatetere è riportata essere nel range di 70-90%, i risultati più a lungo termine sono minori. La sopravvivenza liberi da TV in un follow-up più di 2 anni è risultata del 42-54% [56-57-58].

Le complicanze

La procedura di ablazione transcatetere in corso di TV con substrato post-ischemico include un rischio di mortalità di 0,4%, un rischio di perforazione cardiaca di 1,4%, un rischio embolico sistemico (incluso ictus/infarto miocardico) dello 0,8%, rischio di scompenso cardiaco acuto di 1,3%, rischio di complicanze respiratorie di 0,8% ed un rischio di complicanze vascolari del 2%. Globalmente il rischio di complicanze maggiori risulta approssimativamente del 5-6% [59].

I substrati più difficili da raggiungere

Nonostante la migliore comprensione fisiopatologica delle caratteristiche del substrato elettroanatomico alla base dei meccanismi di rientro generanti le tachicardie ventricolari e nonostante le attuali sofisticate metodologie di imaging e dei sistemi di mappaggio che l’elettrofisiologo clinico ha a disposizione, ci sono casi di difficile trattamento soprattutto in considerazione della localizzazione anatomica intramurale del substrato aritmogeno [60].

Fig. 15

Figura 15. Michael Spartalis, Eleftherios Spartalis, Eleni Tzatzaki, Diamantis I Tsilimigras, Demetrios Moris, Christos Kontogiannis, Efthimios Livanis, Dimitrios C Iliopoulos, Vassilis Voudris, George N Theodorakis. Novel approaches for the treatment of ventricular tachycardia. World J Cardiol 2018 July 26; 10(7): 52-59

Per raggiungere substrati più profondi si sono sperimentati altri strumenti di trasferimento di energia come per esempio l’applicazione di un elettrocatetere ablatore con un ago in punta (Needle catheter) che consente di penetrare nello spessore della parete miocardica [61] oppure l’applicazione di radiofrequenza non attraverso catetere unipolari standard ma attraverso sistemi bipolari [62].
Nei rari casi in cui gli approcci ablativi hanno dato comunque risultati subottimali ed i pazienti continuano ad avere TV e/o shocks da AICD, ulteriori opzioni possono essere:
a) La neuromodulazione simpatica attraverso la gangliectomia parziale del ganglio stellato e i gangli toracici della catena simpatica T2-T4 [63-64].
b) La denervazione simpatica renale [65]. Feyz et al hanno ottenuto buoni risultati eseguendo una denervazione renale bilaterale in pazienti con storm elettrici per TV polimorfe mentre Aksu et al hanno mostrato che la denervazione renale transcatetere ha consentito di gestire uno storm aritmico per TV polimorfe catecolaminergiche [66]. Tuttavia, la denervazione renale non è considerata attualmente come ideale o come metodo di trattamento delle TV ma riservata eventualmente a casi in cui l’approccio ablativo standard è risultato inefficace.

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Facciamo il punto su: la tachicardia ventricolare post ischemica